Fibra hueca que forma una membrana que comprende un material semipermeable capaz de separar en dos compartimentos un dispositivo de filtración para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma,

estando cargado negativamente dicho material, presentando el interior de la fibra hueca una primera cara interna destinada a estar en contacto directo con sangre o plasma y presentando el lado externo de la fibra hueca una segunda cara externa destinada a estar en contacto con el filtrado, caracterizada porque dicha segunda cara de dicha fibra hueca está tratada sobre la superficie con por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico

Tratamiento de superficie de una membrana y producto asociado.

Campo técnico de la invención

La finalidad de la presente invención es proporcionar un dispositivo de filtración, especialmente útil en el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, una membrana semipermeable compuesta principalmente por fibras huecas conformadas a partir de un elemento unitario compuesto por una fibra hueca respectivamente, dicho elemento unitario y los procesos de fabricación de estos objetos.

Técnica anterior

Los dispositivos de filtración, para el tratamiento de la sangre o el plasma mediante circulación extracorpórea, se usan en varias aplicaciones médicas y paramédicas tales como el tratamiento de la insuficiencia renal por diálisis, ultrafiltración, hemofiltración o hemodiafiltración, plasmaféresis y aféresis terapéuticas y no terapéuticas, oxigenación de la sangre, aclaramiento inmunitario, etcétera.

Descripción de un primer problema

En pacientes con insuficiencia renal tratada, por ejemplo, por hemodiálisis, ultrafiltración, hemofiltración o hemodiafiltración por medio de un intercambiador de tipo membrana, se observan algunas reacciones no deseadas denominadas reacciones anafilactoides.

Dichas reacciones pueden tener consecuencias muy importantes que pueden derivar en la muerte de los pacientes. Típicamente estas reacciones aparecen a los pocos minutos después del comienzo del tratamiento, con varios síntomas, tales como la sensación de calor sistémico, adormecimiento en los dedos, labios o lengua, sibilancias, náuseas, edema laríngeo, etcétera.

Las reacciones anafilactoides se observaron principalmente durante el uso de dispositivos médicos tales como intercambiadores de tipo membrana dotados de membranas realizadas con materiales con diferentes composiciones químicas, ya fuera durante un solo uso o durante múltiples usos.

Como ejemplos de intercambiadores cuyo primer uso viene acompañado por una reacción anafilactoide no deseada, se encuentran los dializadores con membrana de polimetilmetacrilato o poliacrilonitrilo.

Las reacciones anafilactoides asociadas a la reutilización de dializadores con membrana de acetato de celulosa y polisulfona fueron también ampliamente documentadas (remítanse a D.A.P. et al., "anaphylactoid reactions associated with the reuse of hollow fibers hemodialyzers and ACE inhibitors" en Kidney International 42, 1232-1237 (1992)).

Estas reacciones anafilactoides vienen provocadas por una concentración excesiva, en la sangre o el plasma, de una sustancia peptídica, la bradiquinina.

A continuación se resume una explicación propuesta para la generación de bradiquinina: la sangre de pacientes tratados por circulación extracorpórea, que entra en contacto con la superficie cargada negativamente de las membranas de los dispositivos de filtración, es el medio en el que se produce un fenómeno biológico denominado "activación de la fase de contacto".

Esta activación, debido a la densidad de cargas negativas en la superficie de dichas membranas, da como resultado la producción de sustancias activas tales como calicreína y factor XIIa a partir de sustancias inactivas tales como precalicreína y factor XII, presentando la calicreína un efecto catalítico sobre la producción del factor XIIa y viceversa. Sin embargo, como resultado de la transformación de una proteína plasmática, el quininógeno de alto peso molecular, por parte de la calicreína - lo cual tiene lugar durante la activación de la fase de contacto - se obtiene bradiquinina.

Pueden surgir complicaciones en el que caso de que la activación de la fase de contacto se produzca cuando, al mismo tiempo, hay presentes en la sangre algunos factores perturbadores, por ejemplo

• fármaco(s) usado(s) en el tratamiento de la hipertensión por inhibición del mecanismo natural de vasoconstricción, a los que en general se hace referencia como inhibidores de la enzima convertidora o CEIs, estos CEIs se usan también para otras aplicaciones terapéuticas, en particular para el tratamiento de ciertas formas de insuficiencia cardíaca; aunque los CEIs están destinados también a evitar la degradación de la bradiquinina;

• sangre diluida - esta es la dilución de la sangre que entra en un dispositivo tal como un dializador lleno de solución salina - y/o un pH de la sangre que es menor que 7,4 - la reducción del pH da como resultado la amplificación de la reacción de activación de la fase de contacto.

Exposición de un segundo problema

En el caso de dispositivos de filtración tales como dializadores, se observa un fenómeno denominado "cruce de presiones". De hecho, en la mayor parte del filtro las presiones son tales que las moléculas contenidas en la sangre son filtradas hacia el fluido de diálisis. No obstante, en un área específica del filtro, las presiones son tales que se observa una retrofiltración, es decir, ciertas moléculas pueden transitar desde el fluido de diálisis a la sangre.

Por consiguiente, si la calidad del dializado en general no es muy crítica debido a la baja porosidad de la membrana en dispositivos de filtración tales como dializadores de bajo flujo o flujo medio, la situación cambia para dispositivos de filtración de flujo elevado, tales como hemodiafiltros modernos de alta permeabilidad en los que existen un riesgo más alto de retrofiltración.

En caso de que se demuestre la existencia de retrofiltración, - por ejemplo, en caso de una calidad bacteriológica deficiente del fluido de diálisis -, endotoxinas o fragmentos de endotoxinas migran desde el fluido de diálisis a la sangre. Existe un riesgo elevado de reacción inflamatoria en el paciente tratado.

Solución anterior conocida para el primer problema

El documento EP 0,925,826, a nombre del solicitante, da a conocer un dispositivo de filtración para el tratamiento extracorpóreo de sangre del paciente, que comprende una membrana semipermeable de poliacrilonitrilo cargada negativamente, estando caracterizada dicha membrana por una capacidad iónica global limitada por superficie y tratándose el núcleo o la superficie de la membrana con un polímero neutro o un polímero catiónico respectivamente.

Por lo tanto, según este documento, una membrana de este tipo con dicha capacidad iónica global limitada puede que no derive en una activación de la fase de contacto bajo condiciones de funcionamiento normales, si las cargas negativas se neutralizan, especialmente en la superficie de la membrana - ya que las cargas negativas podrían tomar parte en la activación de la fase de contacto - por combinación de dicho polímero catiónico con dicha membrana.

En el dispositivo según se da a conocer en este documento, el tratamiento únicamente se refiere a la cara de la membrana que está directamente afectada por la activación de la fase de contacto, es decir, la cara que estará en contacto con la sangre del paciente.

En dicho documento se ilustra una inhibición de la activación de la fase de contacto para un dializador de fibra hueca cuya área de superficie destinada a entrar en contacto con la sangre es aproximadamente 1,34 m² y la misma se cuantifica con el potencial del flujo de +2,7 µV/mm Hg por comparación con un dializador no tratado (para el cual dicho potencial de flujo es -22 µV/mm Hg).

Sin embargo, estudios recientes llevados a cabo por el solicitante han demostrado que, de hecho, la activación de la fase de contacto no se inhibió por completo.

En realidad, se ha observado que se puede producir una activación residual y retardada en la primera media hora después del comienzo del tratamiento. Esta activación no se produce automáticamente y depende de muchos factores tales como, entre otros, el paciente o el dispositivo de filtración usado.

En ese caso pueden producirse síntomas clínicos incómodos tales como hipertensión, diarrea, etcétera, aun cuando los mismos no son tan severos como los que se producen durante la activación inmediata de la fase de contacto.

Por lo tanto, existe una necesidad real de un dispositivo de filtración mejorado para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, que pueda superar los problemas observados en la técnica anterior.

Soluciones de la invención

Se ha descubierto sorprendentemente, en un dispositivo de filtración dotado de una membrana cargada negativamente, que un tratamiento superficial, con por lo menos un polímero catiónico tal...

1. Fibra hueca que forma una membrana que comprende un material semipermeable capaz de separar en dos compartimentos un dispositivo de filtración para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, estando cargado negativamente dicho material, presentando el interior de la fibra hueca una primera cara interna destinada a estar en contacto directo con sangre o plasma y presentando el lado externo de la fibra hueca una segunda cara externa destinada a estar en contacto con el filtrado, caracterizada porque dicha segunda cara de dicha fibra hueca está tratada sobre la superficie con por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico.

2. Fibra hueca según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha primera cara está tratada sobre la superficie con por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico.

3. Fibra hueca según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicho material de la membrana es un copolímero de acrilonitrilo y por lo menos un comonómero aniónico o ionizable que posiblemente contiene unidades obtenidas a partir de por lo menos otro monómero insaturado olefínico capaz de copolimerizarse con acrilonitrilo.

4. Fibra hueca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho comonómero es un comonómero aniónico o anionizable olefínicamente insaturado y que es portador de grupos aniónicos seleccionados de entre sulfonatos, carboxilos, fosfatos, fosfonatos y sulfatos.

5. Fibra hueca según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho material de la membrana es un copolímero de acrilonitrilo y metalil sulfonato de sodio.

6. Fibra hueca según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero catiónico es un polímero hidrófilo seleccionado del grupo consistente en una poliamina, un dietilaminoetildextrano y un polímero y copolímero que contiene uno o varios grupos amónicos cuaternarios.

7. Fibra hueca según la reivindicación 6, caracterizada porque dicha poliamina es una polietilenimina.

8. Proceso para fabricar una fibra hueca según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

9. Proceso para fabricar una fibra hueca según la reivindicación 2, que comprende las etapas de:

10. Membrana semipermeable que consta de un haz de fibras huecas según la reivindicación 1 u obtenida mediante el ensamblaje de fibras huecas según se fabrican mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9.

11. Dispositivo de filtración especialmente útil para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, que comprende dos compartimentos separados por una membrana semipermeable montados en una caja (2), estando destinado un primer compartimento interno a la circulación de sangre o plasma y estando dotado de dos accesos (9, 10), y estando destinado un segundo compartimento externo a la circulación del filtrado y comprendiendo uno o dos accesos (5, 6), estando además separados ambos compartimentos por un compuesto de encapsulado, basado en un compuesto adhesivo apropiado, destinado a formar un tabique cilíndrico para separar los dos compartimentos de dicho dispositivo que comprende una membrana semipermeable según la reivindicación 10.

12. Proceso para fabricar un dispositivo de filtración para el tratamiento extracorpóreo de un fluido tal como sangre o plasma, que comprende dos compartimentos separados por una membrana semipermeable montados en una caja (2), estando destinado un primer compartimento interno a la circulación de sangre o plasma y estando dotado de dos accesos y estando destinado un segundo compartimento externo a la circulación del filtrado y estando dotado de uno o dos accesos, estando además separados ambos compartimentos por el compuesto (3) de encapsulado, basado en un compuesto adhesivo apropiado, destinado a formar una separación estanca, caracterizado porque comprende una etapa de hacer circular, en dicho compartimento externo, una solución polimérica que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico según se define en la reivindicación 6 ó 7.

13. Proceso según la reivindicación anterior, caracterizado porque comprende además una etapa de hacer circular en dicho compartimento interno, simultáneamente o no con la circulación en el compartimento externo, una solución polimérica que contiene por lo menos un polímero catiónico o una mezcla de polímeros de entre los cuales por lo menos un polímero es catiónico según la reivindicación 6 ó 7.

14. Proceso según la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque comprende una etapa de hacer circular dicha solución polimérica desde un extremo al otro de uno o dos compartimentos y, a continuación, invertir la dirección de circulación en el interior del mismo compartimento.

15. Proceso según la reivindicación 12, 13 ó 14, caracterizado porque comprende una etapa de hacer circular dicha solución polimérica desde un extremo al otro de un o dos compartimentos en solamente una dirección de circulación.

16. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque comprende además una etapa de heparinización de la membrana semipermeable que consiste, antes de su uso, en pre-heparinizar dicha membrana, o después del montaje, en heparinizar dicha membrana durante el enjuague de dicho dispositivo.

17. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque comprende una etapa de esterilización por rayos gamma después de la fabricación de dicho dispositivo.