SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMICO (TTS) CON FENTANILO COMO SUSTANCIA ACTIVA.

Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con seguridad elevada con respecto a una administración imprevista de una sobredosis de sustancia activa,

que comprende una capa de soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene sustancia activa, en la que la sustancia activa es fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal de fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo, y en el que la capa que contiene sustancia activa comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos dispersados en ella, una capa de membrana que sigue sobre el lado de la piel, que está constituida por un copolímero de etileno - acetato de vinilo o una lámina microporosa a base de polietileno o polipropileno, dado el caso una capa adhesiva que se conecta a continuación, y finalmente una capa de protección que debe retirarse antes del uso

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) con fentanilo como sustancia activa.

El objeto de la presente invención es un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con fentanilo como sustancia activa.

El fentanilo y los derivados análogos a fentanilo como sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y alfentanilo son antibióticos extraordinariamente activo. Su dosificación reducida y sus propiedades físico-químicas como, por ejemplo, el coeficiente de distribución de n-octano y agua, el punto de fusión y el peso molecular hacen posible la administración transdérmica de estas sustancias en cantidad efectiva, y sus propiedades farmacocinéticas como la metabolización rápida y el índice terapéutico relativamente estrecho hacen que su administración transdérmica sea deseable.

De hecho, desde hace algunos años se comercializa un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con fentanilo como sustancia activa. Este sistema es un llamado sistema de depósito. Por un sistema de depósito se entiende un Sistema Terapéutico Transdérmico que contiene la sustancia activa en una preparación líquida o en forma de gel en una bolsa formada a partir de una lámina impermeable y una membrana permeable a la sustancia activa. La lámina impermeable sirve como capa de soporte para prevenir la salida de la preparación líquida o en forma de gel de la sustancia activa hacia el lado de la bolsa alejado de la piel. La membrana sirve para el control de la velocidad de la liberación de la sustancia activa desde el lado de la bolsa dirigido hacia la piel. En este lado, la membrana posee adicionalmente una capa adhesiva para la fijación de todo el Sistema Terapéutico Transdérmico sobre la piel.

En este caso especial (Durogesic®-TTS), el fentanilo está disuelto en una mezcla de etanol y agua. Otros detalles de este sistema se puede obtener a partir de la publicación de patente US 4.588.580 o bien a partir del documento DE 35 26 339, que contienen ambos una descripción detallada.

Pero los sistemas de depósito tienen un inconveniente grande que consiste en que, en efecto, en el caso de una fuga (por ejemplo de un daño pequeño condicionado mecánicamente, un corte o una grieta, una rotura de la costura de soldadura, etc.) de la bolsa que contiene la preparación que incluye sustancia activa, la sustancia activa puede entrar en contacto con una superficie grande de la piel y, como consecuencia de ello, es resorbida en dosis demasiado altas. Esto es especialmente peligroso para la vida en el caso del fentanilo y de los derivados análogos al fentanilo, puesto que una sobredosis conduce a depresiones respiratorias muy rápidas y, por lo tanto, a incidentes mortales. Varios de tales incidentes mortales o bien casi mortales se describen en Clinical Phannacokinet, 2000, 38 (1), 59-89.

El documento WO 01/011967 A publica un Sistema Terapéutico Transdérmico con una capa de soporte impermeable para sustancias activas, a menos una capa de polímero con microdepósitos que incluyen sustancia activa contenidos en ella y una capa de protección que se retira antes del uso. En este caso, la porción de polímero de la capa de polímero está constituida al menos hasta el 70% en peso de polisiloxanos. Los microdepósitos contienen la sustancia activa en forma disuelta y está constituidos hasta el 50% en peso por un disolvente orgánico dipolar anfífilo. El disolvente anfífilo es soluble en polisiloxano hasta no más del 20% en peso aproximadamente y con preferencia es miscible con agua en una relación en peso de al menos 1 parte de disolvente y 3 partes de agua. En virtud de esta composición, es posible mejorar la carga de adhesivo de silicona con sustancias activas disueltas de polaridad media y ampliar de esta manera el campo de aplicación de adhesivos de silicona.

El cometido de la presente invención es preparar un Sistema Terapéutico Transdérmico con fentanilo y/o derivados análogos a fentanilo como sustancia activa, que ofrece al usuario una seguridad elevada con respecto a la toma imprevista de sobredosis.

El cometido se soluciona a través de un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con seguridad elevada con respecto a una administración imprevista de una sobredosis de sustancia activa, que comprende una capa de soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene sustancia activa, en la que la sustancia activa es fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal de fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y en el que la capa que contiene sustancia activa comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos dispersados en ella, una capa de membrana que sigue sobre el lado de la piel, que está constituida por un copolímero de etileno - acetato de vinilo o una lámina microporosa a base de polietileno o polipropileno, dado el caso una capa adhesiva que se conecta a continuación, y finalmente una capa de protección que debe retirarse antes del uso. La capa que contiene sustancia activa está constituida por un polímero, en el que están incorporados una pluralidad de microdepósitos líquidos. Estos microdepósitos contienen la sustancia activa.

Como se ha mostrado, la capa que contiene la sustancia activa -aunque aquí la sustancia activa está contenida en una preparación líquida- es absolutamente más segura a prueba de salida incluso en caso de daño mecánico (cortes, grietas, fricción, etc.). El usuario no está expuesto, por lo tanto, a ningún peligro en lo que se refiere a una liberación incontrolada o bien a una sobredosis imprevista como consecuencia de un daño imprevisto o intencionado de la capa que contiene la sustancia activa.

En el aspecto puramente exterior, un Sistema Terapéutico Transdérmico de este tipo no se diferencia del segundo tipo principal de un Sistema Terapéutico Transdérmico, un sistema de matriz.

En el Sistema Terapéutico Transdérmico de acuerdo con la invención solamente se puede reconocer bajo el microscopio la estructura interna de la capa que contiene la sustancia activa. Los microdepósitos líquidos están incrustados en la capa que contiene la sustancia activa (con preferencia equipada con autoadhesivo) en forma de gotitas pequeñas. (Las gotitas adoptan en este caso una configuración que se aproxima a la forma de esferas). Un Sistema Terapéutico Transdérmico con una capa que contiene la sustancia activa constituida de esta manera se designa en adelante como "sistema de microdepósitos".

Estos microdepósitos líquidos tienen un diámetro medio de aproximadamente 5 - 50 µm. Pero en ningún caso deben ser inferiores al espesor de la capa que contiene la sustancia activa, puesto que, de lo contrario, se podría salir el líquido que contiene la sustancia activa. El tamaño de los microdepósitos puede ser influenciado a través de la selección de líquidos adecuados y el control de determinados parámetros durante la fabricación.

Por lo tanto, de la misma manera que un sistema de matriz, un sistema de microdepósitos está constituido en el caso más sencillo, por tres capas: una capa de soporte impermeable para la sustancia activa, la capa autoadhesiva que contiene la sustancia activa con los microdepósitos y una capa de protección que debe retirarse antes del uso. Un sistema de este tipo de acuerdo con el estado de la técnica se representa en la figura 1.

Pero en determinadas circunstancias puede ser necesario limitar también en un sistema de microdepósitos la cantidad de la sustancia activa que debe ser cedida por el Sistema Terapéutico Transdérmico durante un periodo de tiempo determinado. Esto se consigue a través de una membrana que se conecta en el lado de la piel en la capa que contiene la sustancia activa, que puede estar provista adicionalmente con una capa adhesiva para la fijación sobre la piel. Esta capa adhesiva en el lado de la piel se puede proveer durante la fabricación con una cantidad limitada de sustancia activa que, de acuerdo con la aplicación de un sistema de microdepósitos de este tipo es cedida a la piel y, por lo tanto, al organismo de una manera no controlable por la membrana. El sentido de esta medida es acortar el tiempo hasta la consecución de un nivel de plasma terapéutico (llamado tiempo de demora "lag-time"). Un sistema de microdepósitos con membrana se representa en la figura 2.

Como sustancia activa se contemplan fentanilo y los derivados análogos a fentanilo sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y alfentanilo. La sustancia activa está presente con preferencia como base libre; `pero se puede emplear también en forma de una sal aceptable farmacéuticamente o como mezcla de ka base libre...

1. Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) con seguridad elevada con respecto a una administración imprevista de una sobredosis de sustancia activa, que comprende una capa de soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene sustancia activa, en la que la sustancia activa es fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo y/o una sal de fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y/o alfentanilo, y en el que la capa que contiene sustancia activa comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos dispersados en ella, una capa de membrana que sigue sobre el lado de la piel, que está constituida por un copolímero de etileno - acetato de vinilo o una lámina microporosa a base de polietileno o polipropileno, dado el caso una capa adhesiva que se conecta a continuación, y finalmente una capa de protección que debe retirarse antes del uso.

2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la capa de membrana está constituida por un copolímero de etileno - acetato de vinilo con una porción de acetato de vinilo de 2 a 25% en peso, y presenta un espesor entre 20 y 150 µm.

3. TTS de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la porción de los microdepósitos en la capa que contiene sustancia activa alcanza hasta 40% en peso, con preferencia menos de 30% en peso.

4. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la capa de adhesivo es provista con una cantidad limitada de sustancia activa, que se cede a la piel después de la aplicación de una manera no controlable por la membrana.

5. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero o la mezcla de polímeros están seleccionados a partir del grupo de los poliisobutilenos y siliconas.

6. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polímero es un polisiloxano resistente a amina.

7. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los microdepósitos contienen un líquido.

8. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia activa está presente totalmente disuelta en los microdepósitos.

9. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los microdepósitos poseen un diámetro medio de 5 a 50 µm.

10. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos el 50% de la sustancia activa contenida en el TTS está contenido en los microdepósitos.

11. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido contiene dipropilenglicol, dietilenglicol monoetiléter, dietilenglicol dietiléter, dietilenglicol monometiléter, dietilenglicol dimetiléter, 1,3-butandiol, 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano, 2-pirrolidona o N-metilpirrolidona o una combinación de ellos.

12. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido contiene un aditivo que eleva la viscosidad, con preferencia etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

13. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración de la sustancia activa en la capa que contiene sustancia activa está por debajo de 5% en peso, con preferencia por debajo de 4% en peso.

14. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el peso específico de la capa que contiene sustancia activa está entre 30 y 300 g/m².

15. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la capa que contiene sustancia activa incluye adicionalmente una sustancia (mejoradora) que mejora la proporción de permeación a través de la piel humana.

16. TTS de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la sustancia que mejora la proporción de permeación a través de la piel humana pertenece al grupo de los ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos o ésteres de glicerina.

17. TTS de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque posee una membrana de 50 µm de espesor de un copolímero de etileno - acetato de vinilo con una porción de acetato de vinilo de 9% en peso.

18. Procedimiento para la fabricación de un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) que comprende una capa de soporte impermeable a la sustancia activa, una capa que contiene sustancia activa, y una capa de protección que debe retirarse antes del uso, en el que la capa que contiene sustancia activa comprende un polímero o una mezcla de polímeros con microdepósitos líquidos dispersables en ella, caracterizado porque

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el disolvente del polímero o de la mezcla de polímeros posee una temperatura de ebullición, que está al menos 30º, con preferencia al menos 50º por debajo de la temperatura de ebullición del líquido que forma los microdepósitos.