Un aparato para una administración mejorada por convección adecuado para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor de un sujeto,

que comprende: - al menos un depósito (1) de disolvente que comprende una porción distal, una vía de acceso proximal y una luz que se extiende a través de las mismas, -al menos una bomba portátil (2) que comprende una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal y una luz que se extiende a través de las mismas; -uno o más tubos (3) de infusión que tienen un filtro (4) y una aguja (5) de vía de acceso, en el que la aguja de la vía de acceso está insertada en una vía (6) de acceso, que tiene una vía de acceso distal y proximal y una luz a través de las mismas, y en el que el orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con un catéter (7) de vía de acceso que comprende un extremo distal y un extremo proximal y una luz a través de los mismos, que, por medio de un conector (8), se encuentra en comunicación fluida con (8), al menos un catéter (9) de infusión configurado para ser insertado en el tejido o tumor (10) de un sujeto, comprendiendo el catéter de infusión una longitud que se extiende desde un extremo proximal (9a) con al menos una salida para ser introducido en el tejido o tumor hasta un extremo distal (9c) opuesto al extremo proximal, y una luz que se extiende a través de los mismos en comunicación de fluidos con el depósito de disolvente y la bomba portátil

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención versa, en general, acerca de un dispositivo médico implantable en el cuerpo de un sujeto. El sistema versa acerca de un dispositivo para un sistema mejorado de administración por convección, denominado a menudo como microperfusión de alta presión, que comprende al menos una bomba con un depósito de fluido, un sistema de infusión y un catéter de infusión. El sistema de infusión comprende al menos un tubo que conecta la salida de la bomba con el catéter de infusión. También se dan a conocer los procedimientos para administrar fármacos a un sujeto y para implantar el dispositivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Un obstáculo importante en el desarrollo de muchos fármacos farmacéuticamente activos es encontrar una forma apropiada de administración para su administración a un sujeto para conseguir un nivel terapéutico en el emplazamiento de la acción. Además, si el objetivo del fármaco es un órgano específico o un tumor localizado, la administración sistemática puede no ser suficiente como para alcanzar concentraciones efectivas del fármaco en el emplazamiento objetivo para conseguir el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, se halló que muchos oligonucleótidos o proteínas, a menudo de grandes pesos moleculares (por ejemplo, anticuerpos, hormonas, etc.), son fármacos eficaces in vitro, pero a menudo es problemático alcanzar una concentración efectiva del fármaco en su objetivo in vivo para provocar un efecto terapéutico.

Otro obstáculo que hay que superar en la administración de fármacos a un sujeto es cruzar la barrera sangre-cerebro. La barrera de sangre-cerebro es muy a menudo un obstáculo impenetrable para que las sustancias lo atraviesen incluso cuando se administran las sustancias de forma intravenosa. Se pueden atribuir las dificultades para penetrar la barrera de sangre-cerebro a muchas causas, incluyendo, por ejemplo, las características de estabilidad química de un fármaco particular, su peso molecular, y/o su carga y polaridad química, etc.

Otros fármacos tienen efectos tóxicos y, por lo tanto, solo deberían ser administrados localmente. En el mismo contexto, las sustancias de formación de imágenes, por ejemplo, pueden adaptadas idealmente para una administración local para minimizar los efectos secundarios tóxicos sistémicos y/o mejorar su rendimiento.

Las técnicas existentes para una administración regional de fármacos, tal como discos o bolos poliméricos impregnados, dependen de la difusión física para distribuir el agente. A menudo, la distribución de las moléculas grandes está restringida y la tasa de distribución está relacionada inversamente con el tamaño del agente y es relativamente lenta para el aclaramiento del tejido. Pero incluso los fármacos con características ideales para la difusión logran muy a menudo concentraciones poco satisfactorias en los márgenes del tejido o del tumor. En el caso de tumores letales, las poblaciones celulares que existen más allá del emplazamiento de administración del fármaco soslayan la exposición al fármaco debido a la infusión no homogénea determinada con respecto al gradiente de concentración que se desarrolla entre el emplazamiento de la inyección y el borde de avance tumoral.

Para una administración mejorada por convección de los fármacos en el tejido cerebral se ha descrito un sistema muy sofisticado de administración, véase por ejemplo, la publicación PCT WO 95/05864. Se administran las sustancias con un flujo específico a un tejido o un tumor (por ejemplo, entre 0,5 y 15 µL/min) y la concentración del fármaco se extiende de forma homogénea en torno al emplazamiento de infusión. Esta técnica de administración mejorada por convección solo ha sido posible con bombas enormes y pesadas de jeringa, dado que la demanda de continuidad de las características de flujo es muy elevada. Las bombas de jeringa están descritas como que están conectadas directamente al catéter, que está colocado en el cerebro con el extremo externo sobresaliendo del cráneo expuesto fuera de la superficie corporal. Las bombas portátiles utilizadas para la aplicación de fármacos en vena, el intersticio

o aplicaciones intratecales han sido considerados que tienen características insuficientes de flujo para este uso. Además, solo se puede utilizar un catéter que accede directamente al tejido objetivo durante el tratamiento hospitalario y tiene que ser renovado después de algún tiempo (horas o días, por ejemplo) debido a que la entrada a través de la superficie corporal tiene el potencial para infectarse.

La necesidad de bombas enormes de jeringa, no portátiles y su conexión directa fuera de la superficie corporal con el catéter implantado dentro del cerebro ha restringido el uso de este sistema de aplicación únicamente a un tratamiento hospitalario. En particular, es muy inconveniente para el sujeto cuando el catéter está expuesto o es visible fuera del cuerpo (por ejemplo, la cabeza) durante un tratamiento ambulatorio. Además de esta desventaja cosmética para el sujeto, el catéter expuesto supone un riesgo adicional de infección dado que se puede manipular fácilmente el emplazamiento de entrada mediante tensión mecánica. Además, si se desean ciclos repetidos, esto haría que fuesen necesarias cirugías repetidas para la implantación de un catéter nuevo. Estas cirugías no son solo obstáculos psicológicos adicionales sino que implican un riesgo elevado de una infección adicional y complicaciones adicionales para el sujeto.

También se ha descrito la administración de fármacos, especialmente al cerebro, mediante bombas permanentes en el contexto con el tratamiento de trastornos de movimiento, véase por ejemplo, la patente U.S. nº 5.711.316, o con trastornos neurodegenerativos, véase por ejemplo, la patente U.S. nº 5.735.814. Aunque la técnica de estos aparatos es muy sofisticada, comprendiendo también un sensor, no satisfaría las exigencias de una administración mejorada por convección a un tumor cerebral. Por ejemplo, estas bombas tienen características insuficientes de flujo para ser utilizadas en esta aplicación. Además, en la administración de fluidos durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, días, semanas o meses) el suministro eléctrico de la bomba requerirá probablemente una recarga o una sustitución, dando lugar a una intervención quirúrgica adicional. Además, para un tratamiento a intervalos en combinación con grandes volúmenes de disolventes, el suministro de estos disolventes tiene que ser extracorporal o, si no, de lo contrario, serían necesarias cirugías adicionales.

También se ha descrito la administración de sustancias de forma periódica por medio de un sistema de vía de acceso que puede estar conectado con un catéter de infusión, véase por ejemplo, la patente U.S. nº 5.897.528. En general, los sistemas de vía de acceso son vías de acceso cubiertas por un tabique, que permite repetidas punciones con una aguja. La vía de acceso está conectada por medio de un catéter de vía de acceso y un conector con un catéter de infusión. Este sistema permite una administración repetida de fluidos farmacéuticos. Sin embargo, la colocación del catéter durante la administración periódica de fármacos según se ha descrito hasta ahora, está restringida a fluidos corporales (por ejemplo, vasos sanguíneos o líquidos intersticiales) porque al implantar el catéter en un tumor o tejido, las aberturas del catéter quedan recubiertas por células, especialmente células tumorales, cuando están ubicadas en el mismo y quedan obstruidas de ese modo durante el tiempo durante el que no se administra disolvente.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de la administración de un agente terapéutico a un sujeto con un flujo continuo al emplear una técnica de administración mejorada por convección durante un tratamiento ambulatorio que es adecuado para una terapia a intervalos, que minimiza el número de cirugías necesarias para la implantación y el mantenimiento, que es cómodo de manipular y/o es cómodo para llevar puesto durante su uso. También son deseados un inicio más rápido de acción, un perfil mejorado de efectos secundarios, una mayor estabilidad, una cantidad y una frecuencia reducida de dosificación, una opción para múltiples ciclos y una conformidad mejorada del paciente para la administración de agentes terapéuticos a un sujeto. Además, sería muy deseable tener un sistema que consiste en una bomba y en un dispositivo permanentes, tal como un catéter, que puede estar ubicado intratecalmente. La explicación que sigue da a conocer sistemas...

1. Un aparato para una administración mejorada por convección adecuado para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor de un sujeto, que comprende:

- al menos un depósito (1) de disolvente que comprende una porción distal, una vía de acceso proximal y una luz que se extiende a través de las mismas, -al menos una bomba portátil (2) que comprende una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal y una luz que se extiende a través de las mismas; -uno o más tubos (3) de infusión que tienen un filtro (4) y una aguja (5) de vía de acceso, en el que la aguja de la vía de acceso está insertada en una vía (6) de acceso, que tiene una vía de acceso distal y proximal y una luz a través de las mismas, y en el que el orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con un catéter (7) de vía de acceso que comprende un extremo distal y un extremo proximal y una luz a través de los mismos, que, por medio de un conector (8), se encuentra en comunicación fluida con (8),

al menos un catéter (9) de infusión configurado para ser insertado en el tejido o tumor

(10) de un sujeto, comprendiendo el catéter de infusión una longitud que se extiende desde un extremo proximal (9a) con al menos una salida para ser introducido en el tejido o tumor hasta un extremo distal (9c) opuesto al extremo proximal, y una luz que se extiende a través de los mismos en comunicación de fluidos con el depósito de disolvente y la bomba portátil.

2. El aparato de la reivindicación 1, en el que la bomba portátil (2) puede inducir un flujo en el catéter (9) de infusión de más de 0,001 mL/h y una media inferior a 1 mL/h, que tiene un volumen de flujo total en un periodo de cualquier oscilación de menos de aproximadamente 5 µL y una amplitud de la oscilación entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 10 mL/h.

3. El aparato de la reivindicación 1, en el que la bomba portátil (2) puede inducir un flujo en el catéter (9) de infusión de más de 0,001 mL/h y una media inferior a 1 mL/h, que tiene un volumen de flujo total en un periodo de cualquier oscilación inferior a aproximadamente 0,5 µL y una amplitud de la oscilación entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 1 mL/h.

4. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la bomba portátil (2) comprende una bomba de presión de gas, una bomba de membrana, una bomba de pistón, una bomba de pistón radial, una bomba de jeringa, una bomba centrífuga, o una bomba de succión.

5. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende dos o más catéteres (9) de infusión, y que comprende, además, un distribuidor con al menos dos vías de acceso proximales y una vía de acceso distal y una luz que se extiende entre las mismas, estando la vía de acceso distal en comunicación de fluidos con la vía de acceso proximal de la vía (6) de acceso, estando en comunicación de fluidos las al menos dos vías de acceso proximales con los extremos distales (9c) de al menos dos catéteres (9) de infusión.

6. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende, además, al menos una válvula unidireccional, configurada cada válvula de forma que no permita que fluya el fluido desde el catéter (9) de infusión hasta el depósito (1) de disolvente.

7. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente comprende un agente farmacéutico líquido.

8. El aparato de la reivindicación 7, en el que el agente farmacéutico líquido comprende un oligonucleótido antisentido que inhibe la expresión de TGF-β, MIA, c-erbB-2/HER-2, jun, fos, VEGF, o IL-10, sus receptores o combinaciones de los mismos.

9. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el tumor es un glioma o un astrocitoma.