Utilización de rifalazil para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una infección por Clostridium difficile o prevenir una infección por Clostridium difficile en un sujeto,

en la que debe administrarse rifalazil a dicho sujeto en una cantidad eficaz

Rifalazil para tratar infecciones por Clostridium difficile.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al sector de las infecciones bacterianas.

Clostridium (C.) difficile, una bacteria anaerobia Gram-positiva, es reconocido como el principal agente causante de la colitis (inflamación del colon) y la diarrea asociada a antibióticos que puede producirse después de la toma de antibióticos. La infección por C. difficile representa una de las infecciones hospitalarias (nosocomiales) más habituales en todo el mundo. Solamente en los Estados Unidos, causa aproximadamente tres millones de casos de diarrea y colitis al año. Esta bacteria se adquiere principalmente en hospitales e instalaciones de atención a pacientes crónicos después de la terapia con antibióticos, y es la causa más frecuente de brotes de diarrea en pacientes hospitalizados. Una de las principales características de la colitis asociada a C. difficile es la inflamación grave en la mucosa colónica asociada con la destrucción de colonocitos.

La enfermedad implica inicialmente alteraciones de las bacterias beneficiosas, que se encuentran normalmente en el colon, mediante terapia de antibióticos. Las alteraciones conducen a la colonización por C. difficile cuando esta bacteria o sus esporas están presentes en el entorno. En hospitales o residencias de la tercera edad donde C. difficile es prevalente y los pacientes reciben frecuentemente antibióticos, la infección por C. difficile es muy habitual. Por el contrario, los individuos tratados con antibióticos en régimen de pacientes externos corren un riesgo mucho menor de desarrollar infección por C. difficile.

Los estudios de laboratorio muestran que, cuando C. difficile coloniza el tracto intestinal, libera dos potentes toxinas, la toxina A y la toxina B, que se unen a ciertos receptores en el revestimiento del colon y finalmente causan diarrea e inflamación del intestino grueso o del colon (colitis). Por lo tanto, las toxinas están implicadas en la patogénesis, o desarrollo de la enfermedad.

Aunque la infección por C. difficile habitualmente responde bien al tratamiento con metronidazol o vancomicina, aproximadamente del 15 al 20% de los pacientes experimentarán reaparición de la diarrea y otros síntomas, semanas o incluso meses después de la interrupción de la terapia inicial. La terapia habitual para la recaída es repetir el tratamiento de 10 a 14 días con metronidazol o vancomicina. Un subconjunto de pacientes sigue sufriendo una recaída en cuanto se interrumpe la administración de antibióticos y esto representa un desafío terapéutico.

Por lo tanto, existe una necesidad de métodos mejorados para tratar infecciones por C. difficile.

Características de la invención

La presente invención presenta la utilización de rifalazil para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una infección por Clostridium difficile o para prevenir una infección por Clostridium difficile en un sujeto, en la que debe administrarse rifalazil a dicho sujeto en una cantidad eficaz. La dosificación de rifalazil puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg. La dosificación de rifalazil es normalmente de 1 a 1000 mg (idealmente de 1 a 100 mg, más idealmente de 1 a 50 mg, y aún más idealmente de 1 a 25 mg). El rifalazil puede administrarse diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día) o con menor frecuencia (por ejemplo, una vez cada dos días, una o dos veces a la semana o mensualmente). El rifalazil se administra durante un periodo de tiempo suficiente para tratar al sujeto. El tratamiento puede ser durante de 1 a 31 días, idealmente de 1 a 21 días, de 1 a 14 días o incluso de 1, 3, 5 ó 7 días. Si se desea, el tratamiento puede continuar durante hasta un año o incluso durante toda la vida del sujeto. En un ejemplo, se administra rifalazil a una dosis inicial de entre 5 y 100 mg, seguida por posteriores dosis de entre 1 y 50 mg durante de 3 a 7 días. En la utilización de la presente invención, también puede emplearse una única dosis de rifalazil (por ejemplo, en una dosificación de entre 1 y 100 mg). El rifalazil puede administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía subcutánea o por vía rectal.

La utilización de la presente invención puede emplearse como tratamiento inicial de un sujeto que tiene o que corre el riesgo de desarrollar diarrea bacteriana asociada a antibióticos o una infección por C. difficile, o puede emplearse para tratar sujetos para los que el tratamiento inicial (por ejemplo, con metronidazol, vancomicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y rifaximina) no ha conseguido tratar completamente la diarrea bacteriana asociada a antibióticos o una infección por C. difficile. La utilización puede emplearse, por ejemplo, cuando el sujeto es colonizado por organismos de C. difficile que son resistentes a uno o más de metronidazol, vancomicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y rifaximina.

Si se desea, puede administrarse rifalazil con uno o más antibióticos adicionales o con un agente que se une a la toxina A o a la toxina B (por ejemplo, el polímero de unión a toxina no absorbido GT160-246; Patente de Estados Unidos No. 6.270.755). Son ejemplos preferentes de antibióticos adicionales metronidazol, gentamicina, daptomicina, azitromicina, quinupristina, dalfopristina, linezolid, teicoplanina, ciprofloxacina y vancomicina.

La presente invención describe la administración de rifalazil y vancomicina simultánea o secuencialmente. Pueden administrarse rifalazil y vancomicina en catorce días uno respecto al otro, o en cinco días, tres días, o en veinticuatro horas uno respecto al otro. Si se desea, rifalazil o vancomicina, o ambos pueden administrarse por vía oral. Las posibles dosificaciones para vancomicina pueden variar entre 20 y 2000 mg al día, preferentemente entre 125 y 2000 mg al día, de la forma más preferente entre 500 y 2000 mg al día.

La presente invención también describe un medicamento para tratar a un sujeto que tiene diarrea bacteriana asociada a antibióticos o una infección por Clostridium (C.) difficile, o prevenir la enfermedad o la infección en el sujeto. El medicamento comprende rifalazil y vancomicina, lo que puede ser adecuado para administración oral o intravenosa. Las dosificaciones unitarias para rifalazil pueden variar entre 0,01 y 100 mg (por ejemplo, entre 1 y 100 mg, o entre 1 y 50 mg, o entre 1 y 25 mg, o entre 1 y 5 mg), y las dosificaciones unitarias para vancomicina pueden variar entre 125 y 2000 mg, preferentemente entre 500 y 2000 mg.

La presente invención también describe un paquete farmacéutico que comprende (i) rifalazil en una cantidad eficaz para tratar a un sujeto que tiene diarrea bacteriana asociada a antibióticos o una infección por C. difficile; y (ii) instrucciones para administrar el rifalazil a un sujeto para tratar o prevenir una infección por C. difficile. Idealmente, el rifalazil está en cantidades unitarias de entre 0,01 y 1000 mg (por ejemplo, entre 1 y 100 mg, o entre 1 y 50 mg, o entre 1 y 25 mg, o entre 1 y 5 mg), y está presente en cantidades suficientes para tratar durante, como mínimo, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21 ó 31 días.

El paquete farmacéutico puede comprender además uno o más antibióticos. Los ejemplos del antibiótico adicional incluyen metronidazol, gentamicina, daptomicina, azitromicina, quinupristina, dalfopristina, linezolid, teicoplanina, ciprofloxacina y vancomicina. Las dosificaciones habituales para vancomicina varían entre 20 y 2000 mg, preferentemente entre 125 y 2000 mg.

Los antibióticos adicionales ejemplares que pueden administrarse según las utilizaciones de la presente invención o incluirse en el anterior paquete farmacéutico son ß-lactamas tales como penicilinas (por ejemplo, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina y temocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmatozol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, BAL5788 y BAL9141), carbapenemes (por ejemplo, imipenem, ertapenem y meropenem), y monobactamas (por ejemplo, astreonam); inhibidores de ß-lactamasa (por ejemplo, clavulanato, sulbactam y tazobactam); aminoglucósidos...

1. Utilización de rifalazil para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una infección por Clostridium difficile o prevenir una infección por Clostridium difficile en un sujeto, en la que debe administrarse rifalazil a dicho sujeto en una cantidad eficaz.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho rifalazil debe administrarse en una cantidad entre 1 y 1000 mg/día, preferentemente entre 1 y 100 mg/día, más preferentemente entre 5 y 25 mg/día.

3. Utilización, según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho rifalazil debe administrarse durante de uno a catorce días, preferentemente de tres a siete días.

4. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho rifalazil debe administrarse como una única dosis.

5. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicho rifalazil debe administrarse a una dosis inicial de entre 5 y 100 mg, seguida por posteriores dosis de entre 1 y 50 mg durante de tres a siete días.

6. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicha infección por Clostridium difficile comprende una cepa de Clostridium difficile que es resistente a uno o más antibióticos seleccionados entre vancomicina; rifamicinas, por ejemplo, rifampicina, rifabutina, rifapentina, rifaximina; y metronidazol.

7. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicho rifalazil debe administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía subcutánea o por vía rectal.

8. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicha composición farmacéutica debe administrarse a dicho sujeto en combinación con un agente que se une a la toxina A o a la toxina B de Clostridium difficile.

9. Utilización, según las reivindicaciones 1-8, en la que dicha composición farmacéutica debe administrarse a dicho sujeto en combinación con un segundo antibiótico.

10. Utilización, según la reivindicación 9, en la que dicho segundo antibiótico es metronidazol.