Un implante con una superficie destinada al contacto con tejido blando y/o hueso que comprende un material de base que tiene al menos en una parte de su superficie estructuras a nivel de sub-mm a sub-µm,

mientras que la superficie es electroconductora, teniendo en su superficie un revestimiento que comprende una capa de apatita nanocristalina, mientras que al menos un péptido, en el que el péptido tiene un efecto promotor de la adhesión celular mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie celular, preferentemente integrinas, se incorpora parcialmente por codeposición electroquímicamente asistida en al menos una parte de la capa de apatita nanocristalina, dejando los restos del péptido que son importantes para el reconocimiento de moléculas de superficie celular accesibles a las células, en el que la capa de apatita nanocristalina está constituida por hidroxiapatita o hidroxiapatita y fluoroapatita, estando constituida por agujas muy finas que tienen una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y un diámetro de aproximadamente 20 a 40 nm

Implante con una superficie biofuncionalizada y procedimiento para su producción.

Campo de la invención

La invención se refiere a un implante con una superficie mejorada y a procedimientos para su producción. El implante de acuerdo con la invención puede usarse en el campo de la medicina, en particular para contacto con tejido blando y hueso o como prótesis dental.

Antecedentes de la invención

Los fosfatos cálcicos y especialmente las apatitas son componentes naturales del hueso y de los dientes. Se sabe que el revestimiento de implantes protésicos con fosfatos cálcicos mejora la eficacia y la biocompatibilidad de los dispositivos, por estimulación del crecimiento hacia el interior del hueso o por formación de uniones con la estructura del hueso.

El fosfato cálcico (CP) se conoce en diferentes fases, con propiedades y composiciones físicas y químicas distintas. Las apatitas como hidroxiapatita (HAP) y fluoroapatita (FAP) son extremadamente poco solubles en agua. El fosfato cálcico amorfo (ACP), la brushita y la monetita tienen al contrario solubilidades en agua que son varias magnitudes superiores.

Se conocen del estado la técnica varias estrategias para revestir superficies de materiales de implante con fosfato cálcico o hidroxiapatita:

El documento WO 02/05862 A1 se refiere a capas compuestas de fosfato cálcico que se depositan electroquímicamente sobre implantes óseos. Dichas capas compuestas altamente porosas en implantes están hechas de al menos dos fases de fosfato cálcico de diferente solubilidad. Las capas compuestas contienen aparte del fosfato cálcico difícilmente soluble del hueso maduro, en particular, las fases más fácilmente solubles del tejido óseo joven.

Los documentos US 5.205.921 y CA 2.073.781 A describen un procedimiento para la producción de un revestimiento de fosfato cerámico adherente sobre implantes protésicos por electrodeposición de óxido de aluminio o fosfato cálcico en forma de la brushita relativamente soluble en agua. La temperatura del procedimiento es de aproximadamente 65ºC.

El documento EP1264606 A1 se refiere a la producción de un material metálico revestido con apatita mediante un procedimiento electroquímico usando un electrodo de sustrato metálico, un electrodo contador y un electrolito que comprende una solución acuosa que contiene iones calcio e iones fosfato, que comprende realizar varios ciclos de polarización catódica sucesivos que comprenden la polarización en una o más fases a altas densidades de corriente constantes iguales o diferentes. El revestimiento producido contiene cristales de hidroxiapatita y/o esferas de fosfato cálcico amorfo.

El documento DE 19504386 C2 se refiere a un procedimiento electroquímico para producir un revestimiento graduado de fases de fosfato cálcico y fases de óxido metálico sobre implantes metálicos. Los electrodos de sustrato están alternativamente polarizados catódica y anódicamente.

El documento EP 1166804 A2 describe un revestimiento constituido por una matriz de colágeno mineralizada con fosfato cálcico.

El documento WO 03/039609 A1 describe un procedimiento de dos fases para la deposición electroforética de un revestimiento de fosfato cálcico, tal como hidroxiapatita, sobre una prótesis de reemplazo de hueso eléctricamente conductora. En la primera fase el material se trata previamente por ataque electroquímico para disolver una capa superficial delgada de la superficie del sustrato.

El documento DE 100 069 92 A1 se refiere a un procedimiento para revestimiento de un implante con fosfato cálcico que es soluble en el cuerpo. El revestimiento se produce por deposición electrolítica sobre el implante a partir de una solución que comprende calcio y fosfato, se incorporan partículas en dispersión en el revestimiento.

También se describen partículas en dispersión para el revestimiento de implantes en el documento DE 101 131 08 A1. Las partículas tienen forma de nano- o microcápsulas o liposomas, que contienen sustancias antibióticas en su interior y están constituidas por polímeros orgánicos y fosfato cálcico. Estas partículas permitirán la liberación controlada de las sustancias antibióticas desde la superficie del implante.

Se conocen otras estrategias de administración de fármacos para permitir una liberación lenta controlada de sustancias desde la superficie del implante:

El documento WO 03/059407 A1, por ejemplo, se refiere a un implante de titanio o una aleación de titanio con una superficie al menos parcialmente revestida con factor de crecimiento transformante o una hormona sistémica.

El documento DE 4121 043 A1 describe un material sustituto de hueso con una matriz porosa que se impregna con un polipéptido que tiene la actividad biológica de factores de crecimiento de fibroblastos.

El documento DE 101 190 96 A1 se refiere a una superficie de sustrato de poros abiertos con poros interconectados abiertos, con un contenido de poros del 15-50%, que comprende esencialmente un material inorgánico no mineral que está constituido por fases de fosfato cálcico reabsorbibles controlables producidas preferentemente por revestimiento electroquímico que se combina con un revestimiento previo de los sustratos mediante los procedimientos de sol-gel. Las moléculas de adhesión y/o señal se unen covalentemente en un procedimiento separado a grupos de anclaje como acrilato u oligómeros de ácido glutámico o ácido D,L-2-amino-5-fosfonopentanoico. Los grupos de anclaje se adsorben por interacciones de fisisorción al fosfato cálcico. La fase de fosfato cálcico está constituida principalmente por la brushita y monetita, que son fases de fosfato cálcico relativamente solubles en agua en comparación con la apatita. La capa de fosfato cálcico se degrada muy rápidamente. Después de 7 días desde la implantación, la capa se degradaba casi completamente. Durante el procedimiento de degradación se libera el péptido. Los péptidos solubles liberados tienen la desventaja de bloquear receptores de la superficie celular que son necesarios para la adhesión celular.

El documento US 6.268.348 B1 se refiere a péptidos sintéticos que mimetizan la conformación necesaria para el reconocimiento y el acoplamiento de especies de unión a colágeno (tales como receptores de superficie celular para colágeno y fibronectina). Los péptidos pueden adsorberse por interacciones físicas débiles a partículas constituidas por hidroxiapatita particulada que se aísla de hueso natural. Los péptidos que se adsorben a las partículas por interacciones físicas débiles se liberan de las partículas después de la implantación en el cuerpo. Los péptidos solubles liberados tienen la desventaja de bloquear receptores de superficie celular que son necesarios para la adhesión celular.

Sin embargo, estas estrategias de administración de fármacos, que permitirán una liberación controlada de sustancias desde la superficie del implante, tienen la desventaja de que las sustancias no están unidas de forma estable a la superficie. La unión estable a la superficie, sin embargo, es un requisito previo para la acción con éxito de moléculas de adhesión. Con frecuencia se usan proteínas como factores de crecimiento que no son resistentes a procedimientos de esterilización.

Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos implantes con superficies bioactivas mejoradas que eviten las desventajas mencionadas anteriormente.

Objeto de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un implante, en particular para el contacto con hueso o como prótesis dental, con una superficie mejorada. Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para la producción del implante.

Descripción de la invención

Mediante un aspecto de la presente invención se proporciona un implante destinado al contacto con tejido blando y/o hueso que comprende:

un material de base que tiene al menos una parte de sus estructuras superficiales a nivel de mm a sub-µm, preferentemente a nivel de 100 µm a nm, mientras que la superficie es electroconductora, teniendo al menos en una parte de su superficie un revestimiento que comprende una capa de apatita nanocristalina, mientras que se incorpora parcialmente al menos un péptido en la capa de apatita nanocristalina.

El implante de la invención tiene una superficie biofuncionalizada que promueve la adhesión de células. La adhesión de células a la superficie se apoya particularmente en:

1....

1. Un implante con una superficie destinada al contacto con tejido blando y/o hueso que comprende un material de base que tiene al menos en una parte de su superficie estructuras a nivel de sub-mm a sub-µm, mientras que la superficie es electroconductora, teniendo en su superficie un revestimiento que comprende una capa de apatita nanocristalina, mientras que al menos un péptido, en el que el péptido tiene un efecto promotor de la adhesión celular mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie celular, preferentemente integrinas, se incorpora parcialmente por codeposición electroquímicamente asistida en al menos una parte de la capa de apatita nanocristalina, dejando los restos del péptido que son importantes para el reconocimiento de moléculas de superficie celular accesibles a las células, en el que la capa de apatita nanocristalina está constituida por hidroxiapatita o hidroxiapatita y fluoroapatita, estando constituida por agujas muy finas que tienen una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y un diámetro de aproximadamente 20 a 40 nm.

2. Un implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido tiene un efecto osteoconductor mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie, que están presentes en la superficie de células de tejido óseo, preferentemente osteoblastos.

3. Un implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido promueve la adhesión de células de tejido blando, preferentemente queratinocitos o fibroblastos, mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie, que están presentes en la superficie de células de tejido blando, preferentemente queratinocitos o fibroblastos.

4. Un implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una primera parte de la capa de apatita contiene un primer péptido, que tiene un efecto osteoconductor mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie que están presentes en la superficie de células de tejido óseo, preferentemente osteoblastos, y una segunda parte de la capa de apatita contiene un segundo péptido que promueve la adhesión de células de tejido blando, preferentemente queratinocitos o fibroblastos, mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie que están presentes en la superficie de células de tejido blando, preferentemente queratinocitos o fibroblastos.

5. Un implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido mimetiza una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de receptores de unión a colágeno I.

6. Un implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el péptido contiene un motivo Gly-Ile-Ala-Gly o Arg-Gly-Asp o Ile-Lys-Val-Ala-Val, o tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las secuencias de acuerdo con las SEC ID Nº: 1 a SEC ID Nº: 13.

7. Un implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, destinado al contacto con tejido blando y hueso, en el que el material de base tiene en la parte de la superficie destinada al contacto con el hueso estructuras a nivel de sub-mm a sub-µm, y mientras la parte de la superficie para el contacto con tejido blando tiene una estructura de superficie diferente.

8. Un procedimiento para producir un implante con una superficie destinada al contacto con tejido blando y/o hueso, que comprende la etapa de: revestir la superficie con una capa que comprende apatita nanocristalina, en la que al menos un péptido, en la que el péptido tiene un efecto promotor de la adhesión celular mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie celular, preferentemente integrinas, se incorpora parcialmente en al menos una parte de la capa de apatita nanocristalina, dejando los restos del péptido que son importantes para el reconocimiento de moléculas de superficie celular accesibles a las células, en el que la capa de apatita nanocristalina está constituida por hidroxiapatita o hidroxiapatita y fluoroapatita, estando constituida por agujas muy finas que tienen una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y un diámetro de aproximadamente 20 a 40 nm, que incluye proporcionar un material de base con una superficie electroconductora que tiene al menos en una parte de su superficie estructuras a nivel de sub-mm a sub-µm, que se generan por chorreado con corindón, o metalizado por bombardeo de polvo de metal fundido en la superficie, o técnicas asistidas por láser, o técnicas asistidas por plasma, o ataque químico o una combinación de estas técnicas, proporcionar una solución de electrolito que contiene al menos iones calcio e iones fosfato y que tiene un pH que es de 6,4 pm 0,4, incluyendo proporcionar un electrodo contador en la solución de electrolito; poner el material de base al menos parcialmente en la solución de electrolito; aplicar una corriente eléctrica entre el electrodo contador y el material de base, de modo que el material de base actúe como cátodo.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la solución de electrolito contiene además el péptido.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que se deposita al menos un péptido en la superficie.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, realizado a una temperatura de entre 10ºC y 45ºC, preferentemente de 25ºC a 42ºC.

12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el material de base se reviste previamente con una capa de apatita.

13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que se aplican diferentes péptidos a distintas partes del material de base.