La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno,

por lo menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol C2-C6 y agua caracterizada por que los liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al menos parte del ibuprofeno por lo menos una sal de ácido biliar y a un método para la preparación de la misma. La invención también se refiere al uso de la composición para la obtención de un medicamento para el alivio local del dolor y de la inflamación y a un spray para la aplicación cutánea de la composición

Formulación tópica de ibuprofeno.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones líquidas liposomiales de ibuprofeno para aplicación tópica. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones líquidas liposomales que comprenden sales de ácidos biliares y son adecuadas para su aplicación por atomización, a procedimientos para su obtención y al uso de ácidos biliares para mejorar la penetración transcutánea del ibuprofeno en composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden una dispersión de liposomas.

Antecedentes de la invención

Los AINE orales han sido considerados como el tratamiento farmacológico de elección para el dolor de las enfermedades musculoesqueléticas de los tejidos blandos, pero su uso está limitado por los numerosos efectos adversos asociados a su administración oral (especialmente los gastrointestinales como hemorragia digestiva, ulcus perforado, e insuficiencia cardiaca congestiva).

El ibuprofeno es un antiinflamatorio y analgésico no esteroideo (AINE) que pertenece al grupo de los derivados arilpropiónicos y que comparte con el resto de los AINE sus propiedades farmacodinámicas, que fundamentalmente están definidas por la trilogía: actividad analgésica, actividad antiinflamatoria y actividad antipirética.

El uso clínico establecido del ibuprofeno admite distintas vías de administración entre las que destacan la vía oral y la vía tópica por aplicación cutánea presentando esta última la ventaja de estar asociada a una menor incidencia de efectos adversos.

En los medicamentos de uso cutáneo legalmente autorizados el ibuprofeno se formula a concentraciones de 5% ó 10% en peso. Cuando está al 5% forma parte de medicamentos sin receta médica, es decir, medicamentos destinados a la automedicación, sin la necesidad de que un facultativo previamente a la dispensación del medicamento a través de la farmacia, diagnostique la patología a tratar. En España, el ibuprofeno al 5% ha sido autorizado para la siguientes indicaciones terapéuticas: Alivio local del dolor y de la inflamación leves y ocasionales producidos por: pequeñas contusiones, golpes, distensiones, tortícolis u otras contracturas, lumbalgias y esguinces leves producidos como consecuencia una torcedura.

Cuando está formulado al 10% el ibuprofeno puede formar parte de medicamentos sin prescripción médica o con prescripción médica, dependiendo de la normativa farmacéutica vigente en cada país.

Desde finales de los años 90, se han comercializado medicamentos conteniendo ibuprofeno para su uso tópico en la piel. Esta vía de administración se planteó en un primer momento como alternativa al uso de los AINE orales por presentar un mejor perfil de seguridad (siendo, en este caso, los efectos adversos más frecuentes son irritaciones locales). Una vez aplicado el medicamento tópico, el ibuprofeno va penetrando lentamente a través de las capas subcutáneas de la piel, ejerciendo su acción farmacológica de forma local.

Sin embargo la administración cutánea, presenta la desventaja de que se consigue una baja absorción sistémica tras su aplicación (en torno al 5-10% de las concentraciones alcanzadas cuando se usa la vía oral) por lo que gran parte del fármaco se desaprovecha.

Las formulaciones para aplicación tópica de AINEs son conocidas tal como describen los siguientes documentos.

La solicitud europea número EP 0364266 describe una composición farmacéutica para la restauración de la función del tejido endotelial de la cornea que comprende un compuesto anti-inflamatorio no esteroide (AINE), entre los que se mencionan el ibuprofeno. Se menciona de forma general que dicha composición puede estar incluida en un material de liberación controlada, entre los que se citan los liposomas. No obstante, no hay mención específica a la combinación de los liposomas con Ibuprofeno, ni tampoco se describen posibles composiciones para dichos liposomas.

La solicitud canadiense número CA 2500907 hace referencia a una composición tópica en forma de crema o emulsión que comprende como ingrediente activo un compuesto anti-inflamatorio entre los que se citan los AINEs como Ibuprofeno. Dicha composición está caracterizada porque la fase oleosa de las emulsiones comprende una mezcla eutéctica basada en la combinación de al menos dos compuestos seleccionados entre canfor, L-mentol, timol, resorcinol y fenol.

La solicitud europea número EP 0225162 describe composiciones farmacéuticas para su aplicación por vía tópica (aunque no cutánea) constituidas por liposomas o por microcápsulas de biopolímero en las que se incorpora un fármaco de tipo AINE (antiinflamatorio no esteroide) en suspensión acuosa. Dichas composiciones se emplean para inhibir la formación de adhesiones post-quirúrgicas.

La solicitud de patente internacional número WO88/07853 describe una composición farmacéutica, para administración por vía intraperitoneal, basada en liposomas constituidos por un componente lipídico no-fosfolipídico y un componente fosfolipídico que incorporan un ingrediente activo. En concreto, se especifican liposomas formados por fosfatidilcolina y colesterol que incorporan la sal sódica de Ibuprofeno como ingrediente activo.

La solicitud de patente número WO92/09268 hace referencia a una composición farmacéutica basada en liposomas que incorporan fármacos AINE y a su aplicación para prevenir la formación de adhesión entre tejidos no epitelial en uniones sinoviales. Se describe específicamente la formación de liposomas constituidos por L-alfa-diestearoil fosfatidilcolina, colesterol y alfa-tocoferol (vitamina E) y su posterior atomización para formar un polvo seco al que se adiciona posteriormente como ingrediente activo la sal sódica de tolmetina.

La solicitud de patente británica GB 2217596 describe composiciones farmacéuticas dirigidas al tratamiento de la artrosis, que están constituidas por liposomas que incorporan como ingrediente activo ácido 4-bifenilacético (un NSAID conocido como felbinaco). Dichas composiciones se administran por vía parenteral. Los liposomas se forman a partir un fosfolípido, entre los que se menciona diversas fosfatidilcolinas, y pueden incorporar además otros adyuvantes como esteroles (colesterol, fitosterol, ergosterol, etc..), y antioxidantes (tocoferol, galato de propilo, etc..).

La solicitud europea número EP 1457202 hace referencia a composiciones tópicas que comprenden como ingrediente activo un AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno, y su utilidad para aliviar dolor e inflamación causados por infección del virus del herpes. Dichas composiciones se encuentran en forma de gel, crema o solución pero no contienen liposomas.

La solicitud de patente internacional número WO96/29988 describe composiciones farmacéuticas en forma de gel para su administración tópica, constituidas por un lípido polar, entre los que se mencionan lecitina o fosfatidilcolina; un tensioactivo elegido entre docusato sódico, benzoato de docusato sódico, docusato de calcio e ibuprofeno; un disolvente orgánico entre los que se citan únicamente ésteres de isopropilo como isopropil miristato e isopropil palmitato; una base inorgánica como hidróxido sódico; agua; urea y un ingrediente activo entre los que se menciona el Ibuprofeno. En la solicitud se especifica además que cuando se incorpora Ibuprofeno como principio activo a las formulaciones no es necesaria la adición de un tensioactivo adicional.

La patente americana número US 4,704,406 describe una composición farmacéutica (que no contiene liposomas) para uso tópico en forma de espray que contiene como ingrediente activo Ibuprofeno y su empleo en el tratamiento de estados traumáticos o reumáticos.

La solicitud de patente internacional número W093/25192 describe composiciones farmacéuticas que no contienen liposomas y que comprenden fundamentalmente ácidos biliares y un ingrediente activo AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno.

La patente europea número EP 0 648 114 describe liposomas que a pesar de estar destinados a su aplicación terapéutica no contienen ningún principio activo y que se obtienen por mezcla de lípidos capaces de formar dobles capas lipídicas y ácidos biliares.

Sin embargo, ninguno de los documentos conocidos en el estado de la técnica describe una formulación farmacéutica liposomal de Ibuprofeno con un perfil de absorción mejorado, que puede emplearse además para su administración tópica mediante espray y que permite asimismo la utilización...

1. Una composición farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno, por lo menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol C₂-C₆ y agua, caracterizada por que los liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al menos parte del ibuprofeno por lo menos una sal de ácido biliar.

2. Composición según la reivindicación 1 caracterizada por que el fosfolípido se selecciona de entre lecitina y fosfatidilcolina.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que la sal de ácido biliar se selecciona de entre las sales alcalinas del ácido cólico.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que el ibuprofeno se encuentra en una proporción en peso de entre 1 y 3% de la composición.

5. Composición según la reivindicación 4 caracterizada por que el ibuprofeno se encuentra en una proporción en peso de entre 1,3 y 1,7% de la composición.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que el fosfolípido se encuentra en una proporción en peso de entre 2 y 10% y la sal de ácido biliar se encuentra en una proporción en peso de entre 0,1 y 1% de la composición.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que se emplea como alcanol entre 2 y 10% en peso sobre el total de la composición de etanol.

8. Un espray para la aplicación cutánea que comprende una composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un procedimiento de obtención de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que comprende las siguientes etapas: