PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE COMBINACIONES AMORFAS DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II Y DIURETICOS.
Procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos en forma de partículas micrónicas, que comprende introducir en un recipiente de formación de partículas una solución con los principios activos, y un fluido comprimido en condiciones supercríticas, en donde el recipiente en el que se forman las partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares. También se refiere a las combinaciones amorfas obtenibles de acuerdo con el procedimiento de la invención, a su utilización para la preparación de formas farmacéuticas sólidas para su administración por vía oral, y también a dichas formas farmacéuticas sólidas. Dichas combinaciones amorfas presentan una buena estabilidad y se mantienen en estado amorfo tras periodos largos de almacenamiento
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800962.
Solicitante: ACTIVERY BIOTECH, S.L.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: KORDIKOWSKI,ANDREAS, SAEZ MUOZ,CRISTINA, VENTOSA RULL,CARLES, JARNE LARDIES,M. CARMEN.
Fecha de Solicitud: 7 de Abril de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 15 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61K9/20P
- B01J2/04 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES. › B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL. › B01J PROCEDIMIENTOS QUÍMICOS O FÍSICOS, p. ej. CATÁLISIS O QUÍMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS. › B01J 2/00 Procedimientos o dispositivos para la granulación de sustancias, en general; Tratamiento de materiales particulados para hacer que fluyan libremente, en general, p. ej. haciéndolos hidrófobos. › en un medio gaseoso.
Clasificación PCT:
- A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
- A61P9/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antihipertensivos.
- B01J2/04 B01J 2/00 […] › en un medio gaseoso.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de combinaciones amorfas de fármacos antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos.
Estado de la técnica anterior
Los antagonistas del receptor de angiotensina II son fármacos que se pueden emplear para el tratamiento de la hipertensión. Entre ellos se pueden mencionar, según su Denominación Común Internacional (DCI):
La hidroclorotiazida (en adelante HCTZ) es un compuesto diurético que pertenece al grupo de las tiazidas, y que se encuentra descrito en la patente norteamericana US3025292.
Resulta bien conocido desde hace décadas que los compuestos diuréticos en general, y la HCTZ en particular, son útiles también en los tratamientos antihipertensivos, ya que contribuyen a reducir el volumen circulatorio total (acción diurética) y a reducir la carga salina (acción salurética).
La HCTZ es uno de los diuréticos antihipertensivos más empleados, y actualmente tiene un uso muy extendido en tratamientos de la hipertensión, principalmente asociado a otros tipos de fármacos antihipertensivos (captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, quinaprilo, candesartán, telmisartán, irbesartán, valsartán, losartán, etc.).
Así por ejemplo en la solicitud de patente europea EP-A-0324377 se describe la asociación de antagonistas del receptor de angiotensina II, entre ellos losartán, con diuréticos.
En la solicitud de patente PCT WO-A-03/059327 se describe que la combinación de telmisartán e hidroclorotiazida presenta efectos sinérgicos en el tratamiento de la hipertensión.
En el contexto del desarrollo de formas sólidas orales para el tratamiento de la hipertensión, en las solicitudes de patente PCT WO-A-97/49394 y WO-A-2005/041941 se describen mezclas que comprenden valsartán e HCTZ.
En la solicitud de patente europea EP-A-0747050 se describe una formulación que comprende irbesartán e hidroclorotiazida.
En la base datos de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios se pueden encontrar especialidades farmacéuticas que incluyen combinaciones de antagonistas de angiotensina II e HCTZ. Entre ellas se pueden mencionar, por ejemplo, ATACAND PLUS (candesartán cilexetilo), CO-DIOVAN FORTE (valsartán), FORTZAAR (losartán potásico), MICARDIS (telmisartán), COAPROVEL (irbesartán), y FUTURAN PLUS (eprosartán).
Las ventas anuales en todo el mundo de especialidades farmacéuticas que incluyen combinaciones de antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos superan los 8.000 millones de dólares.
Es conocido que un compuesto amorfo presenta en general una velocidad de disolución y una solubilidad absoluta más elevadas que el correspondiente compuesto cristalino. En el caso de principios activos farmacéuticos la velocidad de disolución adquiere una gran importancia, ya que la misma afecta a la biodisponibilidad del principio activo.
Por ello, no es de extrañar que en el estado de la técnica se encuentren desarrollos para preparar antagonistas del receptor de angiotensina II en estado amorfo, y eventualmente composiciones farmacéuticas de los mismos con diuréticos como la HCTZ.
Así por ejemplo, en la solicitud de patente PCT WO-A-02/06253 se describe un procedimiento para obtener sales amorfas de valsartán. También se indica en la misma que el valsartán en forma de ácido libre es prácticamente amorfo y que dadas sus características físicas presenta inconvenientes para ser empleado en la preparación de composiciones farmacéuticas.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2004/083192 se describen procedimientos para preparar valsartán amorfo por precipitación de disoluciones de valsartán en distintos disolventes orgánicos.
En la solicitud de patente PCT WO-A-03/050110 se describe un procedimiento para preparar irbesartán en forma amorfa que incluye la disolución de irbesartán cristalino en un disolvente determinado, la posterior evaporación del mismo, y el secado del producto obtenido.
En las solicitudes de patente PCT WO-A-03/059327 y WO-A-2006/063737 se describen comprimidos bicapa que comprenden telmisartán en forma amorfa e HCTZ. El telmisartán amorfo se puede obtener por cualquier método del estado de la técnica, aunque preferiblemente se obtiene por un procedimiento de atomización llevado a cabo bajo unas condiciones específicas.
En las solicitudes de patente PCT WO-A-2005/077941, WO-A-2005/123721 y WO-A-2006/048237 se describen diferentes formas polimórficas de candesartán cilexetilo y procedimientos para obtenerlas, entre las que se encuentra un producto amorfo.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2008/012371 se describen procedimientos de liofilización o precipitación para preparar candesartán cilexetilo amorfo.
En las solicitudes de patente PCT WO-A-03/048135 y WO-A-2004/039352 se describen procedimientos para obtener losartán potásico en forma amorfa por liofilización y/o atomización.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2004/064834 se describe la estabilización de losartán potásico amorfo por atomización de una solución acuosa del principio activo con un polímero hidrofílico de modo que se produce la coprecipitación de ambos componentes.
La solicitud de patente PCT WO-A-2006/076097 se refiere a formulaciones estables que contienen losartán no cristalino. En la misma se indica que las formulaciones preparadas con losartán potásico amorfo preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente PCT WO-A-03/048135, ya mencionada, presentan una estabilidad física limitada, y que ello es debido a que los compuestos amorfos del tipo losartán tienen tendencia a transformarse en sus respectivas formas cristalinas durante el almacenamiento.
La solución técnica que se propone en WO-A-2006/076097 consiste en incorporar un agente auxiliar como agente estabilizante para evitar la transformación del losartán potásico del estado amorfo al estado cristalino. En el Ejemplo 10 se describe la preparación de un producto amorfo a partir de losartán potásico cristalino, HCTZ y etilcelulosa. El derivado celulósico se incluye como agente estabilizante de la composición amorfa. El procedimiento empleado para preparar dicho producto se denomina SEDSTM, y se encuentra descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente WO-A-03/008082. De acuerdo con la misma, dicho procedimiento comprende introducir en el recipiente de formación de partículas, que se encuentra a una presión superior a 74 bares, a través de conductos separados:
En el Ejemplo 10 de la solicitud de patente WO-A-2006/076097 se empleó una presión de 85 bares en el recipiente de formación de partículas.
Subsiste la necesidad de poder disponer de combinaciones amorfas de antagonistas de angiotensina II y un diurético, que permanezcan estables durante el...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de una combinación amorfa de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético caracterizado porque comprende:
en donde la entrada de la solución de fármacos tiene lugar dentro de la línea central del flujo del fluido comprimido, y en donde el recipiente de formación de partículas se encuentra a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 10 bares y a una temperatura comprendida entre 0,80 y 1,25 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán, irbesartán, losartán, losartán potásico, y eprosartán.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán, e irbesartán.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, y telmisartán.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II es candesartán cilexetilo.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el diurético se selecciona entre el grupo formado por hidroclorotiazida, clopamida, xipamida y clorotalidona.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el diurético es hidroclorotiazida.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fluido comprimido es anhídrido carbónico.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la presión de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,01 y 9 veces su presión crítica expresada en bares.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura de entrada del fluido comprimido en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 1,01 y 4 veces su temperatura crítica expresada en grados Kelvin.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución de la mezcla de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y de un diurético en un disolvente contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el punto donde se encuentran el flujo de la solución del antagonista del receptor de angiotensina II y el diurético con el flujo del fluido comprimido, el ángulo formado por los ejes de cada uno de los flujos está comprendido entre 0º y 150º.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el ángulo formado está comprendido entre 0º y 100º.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el ángulo formado está comprendido entre 0º y 95º.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque el ángulo formado está comprendido entre 85º y 95º.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre 0,82 y 1,12 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 0,85 y 1,09 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre 0,88 y 1,04 veces la temperatura crítica del fluido comprimido expresada en grados Kelvin.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la presión en el recipiente de formación de partículas está comprendida entre la presión atmosférica y 5 bares.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque la presión en el recipiente de formación de partículas es la presión atmosférica.
21. Una combinación amorfa de un fármaco antagonista del receptor de angiotensina II y un diurético obtenible de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
22. Una combinación amorfa según la reivindicación 21, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán, irbesartán, losartán, losartán potásico, y eprosartán.
23. Una combinación amorfa según la reivindicación 22, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, telmisartán, valsartán, e irbesartán.
24. Una combinación amorfa según la reivindicación 23, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre el grupo formado por candesartán, candesartán cilexetilo, y telmisartán.
25. Una combinación amorfa según la reivindicación 4, caracterizado porque el fármaco antagonista del receptor de angiotensina II es candesartán cilexetilo.
26. Una combinación amorfa según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizado porque el diurético se selecciona entre el grupo formado por hidroclorotiazida, clopamida, xipamida y clorotalidona.
27. Una combinación amorfa según la reivindicación 26, caracterizado porque el diurético es hidroclorotiazida.
28. Utilización de una combinación amorfa según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27 para la preparación de formas farmacéuticas sólidas para la administración por vía oral.
29. Utilización según la reivindicación 28, caracterizada porque la forma farmacéutica es un comprimido.
30. Una forma farmacéutica sólida para la administración por vía oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación amorfa de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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