Una formulación farmacéutica para el suministro intranasal de insulina a un paciente,

que comprende una mezcla acuosa de una insulina monomérica, una metil-ß-ciclodextrina y un polisorbato

Administración intranasal de insulina de acción rápida.

Antecedentes

La insulina es una importante hormona polipeptídica reguladora de la glucosa. Es una hormona natural secretada por el páncreas. La insulina es necesaria para que las células del cuerpo recuperen y usen la glucosa de la sangre. La glucosa permite que las células produzcan la energía necesaria para llevar a cabo funciones celulares. Además de ser el efector principal de la homeostasis de los hidratos de carbono, la insulina tiene efectos en el metabolismo de grasas. Puede alterar la capacidad del hígado para liberar depósitos de grasa. La insulina tiene diferentes efectos farmacodinámicos por todo el cuerpo.

Los investigadores dieron por primera vez un extracto activo del páncreas que contenía insulina a un paciente diabético joven en 1922 y la FDA aprobó la insulina por primera vez en 1939. Actualmente, la insulina que se usa para el tratamiento se obtiene de páncreas de vaca o cerdo así como de tecnología recombinante (humana). La primera insulina humana recombinante fue aprobada por la FDA en 982.

La insulina se usa en medicina en algunas formas de diabetes mellitus. Los paciente con diabetes mellitus son incapaces de absorber y usar la glucosa de la sangre, y como resultado, el nivel de glucosa en la sangre aumenta. En la diabetes de tipo 1, el páncreas no puede producir suficiente insulina. Por lo tanto, es necesaria la terapia con insulina. En la diabetes de tipo 2, los pacientes producen insulina, pero las células del cuerpo no responden con normalidad a la insulina. Sin embargo, la insulina también se puede usar en la diabetes de tipo 2 para superar la resistencia celular a la insulina. Aumentando la absorción de glucosa por las células y reduciendo la concentración de glucosa en la sangre, la insulina previene o reduce las complicaciones de la diabetes a largo plazo, incluyendo el daño a los vasos sanguíneos, ojos, riñones y nervios. La insulina normalmente se administra por inyección bajo la piel (vía subcutánea). Se prefiere el tejido subcutáneo del abdomen debido a que la absorción de insulina es más uniforme desde este sitio que desde tejidos subcutáneos de otros sitios.

Cuando se descubrió la insulina por primera vez y se puso a disposición de las personas con diabetes sólo había un tipo de insulina de acción corta. Esta requería varias inyecciones al día. Con el paso del tiempo, se desarrollaron nuevas insulinas que duraban más tiempo y requerían menos inyecciones, pero requerían una atención estricta de los horarios de las comidas. Ahora, hay diferentes tipos de insulina disponibles. Esto da más flexibilidad en el número y la planificación de la administración, haciendo que sea más fácil mantener los niveles objetivos de glucosa en la sangre, según el estilo de vida del paciente. La insulina está disponible en diferentes formas, por ejemplo, de acción rápida, media y larga. La insulina normalmente se administra en inyecciones subcutáneas. Están disponibles otras opciones, tales como el suministro con bomba, y más recientemente, el suministro pulmonar.

Están disponibles varios análogos de insulina que se preparan por tecnología de ADN recombinante, para uso clínico. Entre estos agentes están la insulina Aspart (NovoLog^TM; Novo Nordisk Pharmaceuticals), que es homóloga a la insulina humana común excepto por una única sustitución de prolina por ácido aspártico en la posición B28. Esta única sustitución reduce la tendencia de la molécula a formar hexámeros. Por lo tanto, la insulina Aspart es absorbida más rápidamente después de la inyección subcutánea y tiene tanto un inicio de la acción más rápido como una duración de la acción más corta que la insulina de acción corta.

También se usan mezclas de insulina, en especial para personas con diabetes de tipo 2. Las mezclas de insulina permiten el tratamiento con diferentes tipos de insulina en una administración combinada.

La insulina inyectable viene en tres formas diferentes, viales, jeringuillas precargadas y cartuchos. Los cartuchos se usan en un dispositivo de tipo bolígrafo que simplifica la acción. La insulina recombinante humana, insulina Lispro, insulina Aspart e insulina Glargina, son las insulinas usadas habitualmente. La insulina de vaca y cerdo se usan con poca frecuencia. La insulina humana común (Novolina R, Humulina R) está disponible en viales, cartuchos y jeringuillas precargadas.

La insulina humana NPH (Novolina N, Humulina P) está disponible en viales, cartuchos y jeringuillas precargadas. Está disponible una mezcla de insulina humana NPH al 70% e insulina humana regular al 30% (Novolina 70/30, Humulina 70/30) en viales, cartuchos y jeringuillas precargadas.

Está disponible una mezcla de insulina humana NPH al 50% e insulina humana regular al 50% (Humulina 50/50) en viales. La insulina humana Lente (Novolina L, Humulina L) está disponible en viales. La insulina humana Ultralenta (Humulina U) está disponible en viales. La insulina Lispro (Humalog) está disponible en viales y cartuchos. La insulina Aspart (NovoLog) está disponible en viales y en cartuchos. La insulina Glargina (Lantus) está disponible en viales y en cartuchos.

Las formas monoméricas de la insulina incluyen homólogos de insulina y se conocen por tener una acción rápida, p. ej., insulina Glulisina (LysB3, GluB29), HMR-1153 (LysB3, IleB28), HMR-1423 (GlyA21, HisB31, HisB32), insulina Aspart (AspB28) o (AspB10), Lispro (LysB28, ProB29). En todos los casos anteriores, la nomenclatura de los análogos se basa en una descripción de la sustitución de aminoácidos en posiciones específicas en la cadena A o B de la insulina, numeradas desde el extremo N de la cadena, en la que el resto de la secuencia es la de la insulina humana natural.

Se ha descrito una formulación en polvo seco de una insulina de acción rápida para suministro pulmonar, que comprende una insulina que tiene la secuencia de aminoácidos de la insulina humana natural (patente de EE.UU. nº 6.737.045). Es necesario desarrollar formulaciones farmacéuticas adicionales que comprendan insulinas de acción rápida, es decir, aquellas que son capaces de proporcionar niveles máximos en suero en 60 minutos y disminuciones de glucosa en 90 minutos.

Las personas que se inyectan insulina tienen disponibles varias elecciones. La insulina se puede inyectar de forma manual, o se puede infundir en el cuerpo con ayuda de un pequeño dispositivo de infusión electrónico denominado bomba de insulina. Las jeringuillas son probablemente la elección más común y barata, y son útiles para pacientes que toman dos tipos de insulina mezcladas juntas. Una alternativa a las jeringuillas es un bolígrafo de insulina, que viene precargado con insulina y puede ser desechable o reutilizable (con cartuchos de insulina desechables). El dispositivo se parece a un bolígrafo grueso, con una aguja fina bajo la tapa y un émbolo en el otro extremo. Un dial permite al usuario regular la dosis. Los bolígrafos de insulina están disponibles en las mezclas de tipos de insulina prescritas con más frecuencia, tales como 70/30 (insulina NPH y regular). Algunas personas prefieren los bolígrafos a las jeringuillas porque son más fáciles de llevar y de usar.

Otro dispositivo conocido como un inyector de chorro de insulina funciona usando una ráfaga de aire de alta presión para mandar una pulverización fina de insulina a través de la piel. Esta puede ser una opción buena para los pacientes que tienen miedo a las agujas. Sin embargo, los inyectores de chorro requieren una inversión financiera significativa y no siempre están cubiertos por el seguro médico.

Una bomba de insulina puede ser un modo más eficaz para controlar la diabetes de tipo 1 para algunas personas, porque imita mejor la producción de insulina del páncreas. Una bomba de insulina es un dispositivo electrónico compacto con un equipo (o tubo) de infusión unido que administra a un paciente un flujo constante y pequeño de insulina a lo largo del día, conocido como una "tasa basal". Antes de comer, el usuario de la bomba programa la bomba para suministrar un "bolo" de insulina de acción rápida para cubrir la correspondiente elevación de los niveles de glucosa en la sangre debido a la comida. El usuario también puede ajustar manualmente el flujo de la bomba a lo largo del día según necesidad.

Los péptidos reguladores de glucosa son una clase de péptidos que se ha demostrado que tienen potencial terapéutico en el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI), diabetes gestacional o diabetes mellitus no dependiente...

1. Una formulación farmacéutica para el suministro intranasal de insulina a un paciente, que comprende una mezcla acuosa de una insulina monomérica, una metil-ß-ciclodextrina y un polisorbato.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que la insulina es una insulina humana.

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que la insulina es una insulina humana de acción rápida.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que la insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina humana natural, insulina humana (LysB3, GluB29), insulina humana (LysB3, IleB28), insulina humana (GlyA21, HisB31, HisB32), insulina humana (AspB28), insulina humana (AspB10), insulina humana (LysB28, ProB29), y mezclas de las mismas.

5. La formulación de la reivindicación 4, en la que la insulina es una insulina humana (AspB28).

6. La formulación de la reivindicación 1, en la que el polisorbato se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 80 y polisorbato 20 y una mezcla de los mismos.

7. La formulación de la reivindicación 6, en la que el agente tensioactivo es polisorbato 80.

8. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un agente quelante seleccionado del grupo que consiste en ácido etilendiaminatetraacético, ácido etilenglicoltetraacético, y mezclas de los mismos.

9. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende uno o más polioles, preferiblemente en la que el poliol se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, manitol, sorbitol, lactosa, L-arabinosa, D-eritrosa, D-ribosa, D-xilosa, D-manosa, trehalosa, D-galactosa, lactulosa, celobiosa, gentibiosa, glicerina, polietilenglicol, y mezclas de los mismos; más preferiblemente en la que los polioles son lactosa y sorbitol.

10. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un conservante; preferiblemente en la que el conservante se selecciona del grupo que consiste en clorobtanol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, benzoato sódico, ácido ascórbido, fenol, ortocresol, metacresol, paracresol y mezclas de los mismos; más preferiblemente en la que el conservante es metilparabeno y propilparabeno.

11. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un aerosol de gotitas que tienen diámetros de 1 a 700 micrómetros de tamaño.

12. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un humectante, preferiblemente en la que el humectante se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, glicerina, triacetato de glicerilo, un poliol, un poliol polímero, ácido láctico, urea, y mezclas de los mismos; más preferiblemente en la que el humectante es propilenglicol.

13. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un tampón, preferiblemente en la que el tampón se selecciona del grupo que consiste en glutamato, acetato, glicina, histidina, arginina, lisina, metionina, lactato, formiato, glicolato, y mezclas de los mismos; más preferiblemente en la que el tampón es arginina.

14. La formulación de la reivindicación 13, en la que el tampón tiene un pK_a de 5 a 9, preferiblemente en la que el tampón tiene un pK_a de 6 a 8.

15. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un agente potenciador de la viscosidad, preferiblemente en el que el agente potenciador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carbomer, carboximetilcelulosa, y mezclas de los mismos; más preferiblemente en la que el agente potenciador de la viscosidad es carbomer, carboximetilcelulosa o gelatina.

16. La formulación de la reivindicación 1, que tiene un pH de 7,0 pm 0,5.

17. La formulación de la reivindicación 1, que además comprende un tonificante.

18. La formulación de la reivindicación 1, que tiene una osmolaridad de 50 a 350 mOsm/l.

19. La formulación de la reivindicación 1, caracterizada por una biodisponibilidad mayor de aproximadamente 15%.

20. Un uso de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento para tratar signos y síntomas de una enfermedad o afección en un ser humano, incluyendo la diabetes mellitus, hiperglucemia, dislipidemia, inducción de saciedad en un individuo, promoción de pérdida de peso en un individuo, obesidad, cáncer, cáncer de colon y cáncer de próstata.

21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para usar en el tratamiento de signos y síntomas de una enfermedad o afección en un ser humano, incluyendo la diabetes mellitus, hiperglucemia, dislipidemia, inducción de saciedad en un individuo, promoción de pérdida de peso en un individuo, obesidad, cáncer, cáncer de colon y cáncer de próstata.

22. El uso de la reivindicación 20 o reivindicación 21, en el que el medicamento eleva el nivel de insulina en la sangre en un ser humano durante al menos aproximadamente 6 horas después de la administración.

23. El uso de la reivindicación 20 o reivindicación 21, en el que el medicamento reduce el porcentaje de glucosa en un ser humano en más de aproximadamente 10%.

24. El uso de la reivindicación 20 o reivindicación 21, en el que el medicamento se administra en forma de un aerosol de gotitas que tienen diámetros de 1 a 700 micrómetros de tamaño.