Vacuna contra la gripe.

Una segunda composición inmunogénica que comprende un virus de la gripe o preparación antigénica del mismo para su uso en la revacunación de seres humanos vacunados previamente con una primera composición inmunogénica,

en la que

- la primera composición inmunogénica es una composición monovalente que comprende un antígeno de virus de la gripe o preparación antigénica a partir de una cepa del virus de la gripe H5, H2, H9, H7 o H6, en combinación con un adyuvante, en la que la cantidad de antígeno no supera los 4 μg de hemaglutinina por dosis, en la que dicha adyuvante es una emulsión de aceite en agua que comprende escualeno, tocoferol y un agente emulsionante, y en la que el antígeno o preparación antigénica está en forma de un virus de la gripe fraccionado, y

. la segunda composición inmunogénica es una composición monovalente que comprende un virus de la gripe H5, H2, H9, H7 o H6 o preparación antigénica del mismo, que es una variante derivada del virus de la gripe usada para la primera vacunación, y

- la revacunación se realiza 6 - 14 meses después de la primera vacunación.

Vacuna contra la gripe Campo tïcnico La presente divulgaciïn se refiere a formulaciones de vacuna contra la gripe y regïmenes de vacunaciïn para inmunizar contra la enfermedad de la gripe, a su uso en medicina, en particular a su uso para aumentar las respuestas inmunitarias a varios antïgenos y a procedimientos de preparaciïn. En concreto, la divulgaciïn se refiere a composiciones inmunogïnicas monovalentes de la gripe que comprenden una cantidad baja del antïgeno del virus de la gripe o preparaciïn antigïnica del mismo a partir de una cepa del virus de la gripe que se asocia con una pandemia o tiene el potencial de asociarse con una pandemia, en combinaciïn con una emulsiïn de aceite en agua adyuvante.

Antecedentes de la tïcnica Los virus de la gripe son uno de los virus mïs ubicuos presentes en el mundo que afectan tanto a seres humanos como a ganado. La gripe da como resultado una carga econïmica, morbilidad e incluso mortalidad significativos.

El virus de la gripe es un virus de ARN encapsulado con un tamaïo de partïcula de aproximadamente 125 nm de diïmetro. Consiste bïsicamente en una nucleocïpside interna o nïcleo de ïcido ribonucleico (ARN) asociado con nucleoproteïnas, rodeado por una cubierta viral con una estructura de bicapa lipïdica y glicoproteïnas externas. La capa interna de la cubierta viral estï compuesta predominantemente por proteïnas de la matriz y la capa externa principalmente por material lipïdico derivado del huïsped. El virus de la gripe comprende dos antïgenos de superficie, las glucoproteïnas neuraminidasa (NA) y hemaglutinina (HA) , que aparecen como espigas, de 10 a 12 nm de longitud, en la superficie de las partïculas. Son estas proteïnas de superficie, en particular la hemaglutinina, las que determinan la especificidad antigïnica de los subtipos de la gripe. Las cepas de virus se clasifican de acuerdo con las especies huïsped de origen, el sitio geogrïfico y el aïo de aislamiento, el nïmero de serie y, para la gripe A, segïn las propiedades serolïgicas de los subtipos de HA y NA. Se han identificado 16 subtipos de HA (H1-H16) y nueve subtipos de NA (N1-N9) para los virus de la gripe A [Webster RG et al. Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiol.Rev. 1992; 56:152-179; Fouchier RA et al., Characterization of a Novel Influenza A Virus Hemagglutinin Subtype (H16) Obtained from Black-Headed Gulls. J. Virol. 2005; 79:2814-2822) . Los virus de todos los subtipos de HA y NA se han recuperado de aves acuïticas, pero solo tres subtipos de HA (H1, H2 y H3) y dos subtpos de NA (N1 y N2) han establecido linajes estables en la poblaciïn humana desde 1918. Solo un subtipo de HA y uno de NA son reconocidos por los virus de la gripe B.

Los virus de la gripe A evolucionan y sufren variabilidad antigïnica de forma continua [Wiley D, Skehel J. The structure and the function of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus. Ann. Rev. Biochem. 1987:56:365-394]. Una falta de una correcciïn eficaz por parte de la ARN polimerasa del virus conduce a una elevada tasa de errores de transcripciïn que pueden dar lugar a sustituciones de aminoïcidos en las glicoproteïnas Esto se denomina “deriva antigïnica”. El genoma viral segmentado permite un segundo tipo de variaciïn antigïnica. Si dos virus de la gripe infectan de forma simultïnea a una cïlula huïsped, reorganizaciïn genïtica, denominada “cambio antigïnico”, pueden generar nuevos virus con una superficie nueva o proteïnas internas nuevas. Estas variaciones antigïnicas, tanto las “derivas” como los “cambios” son impredecibles y pueden tener un impacto espectacular desde un punto de vista inmunolïgico, ya que en ïltima instancia conducen a la apariciïn de nuevas cepas de la gripe y permiten que el virus se escape del sistema inmunolïgico y produzca las bien conocidas y casi anuales epidemias. Estas modificaciones genïticas han producido nuevas variantes virales responsables de pandemias en seres humanos.

La HA es el antïgeno mïs importante en la definiciïn de la especificidad serolïgica de las diferentes cepas de gripe. Esta proteïna de 75-80 kDa contiene numerosos determinantes antigïnicos, varios de los cuales estïn en las regiones que sufren cambios de secuencia en diferentes cepas (determinantes especïficos de cepas) y otros en regiones que son comunes a muchas molïculas de HA (comïn a los determinantes) .

Los virus de la gripe producen epidemias casi todos los inviernos, con tasas de infecciïn para los virus de tipo A o B tan elevadas como del 40% en un periodo de seis semanas. La infecciïn por gripe da como resultado varios estados de enfermedad, desde una infecciïn subclïnica a travïs de la infecciïn de las vïas respiratorias altas hasta una neumonïa viral grave. Las epidemias tïpicas de gripe producen incrementos de la incidencia de neumonïa y enfermedad de las vïas respiratorias bajas, a tenor de las mayores tasas de hospitalizaciïn o mortalidad. La gravedad de la enfermedad viene determinada principalmente por la edad del huïsped, su estado inmunitario y el lugar de la infecciïn.

Los ancianos, de 65 aïos de edad y mayores, son especialmente vulnerables y constituyen el 89-90% de todas las muertes relacionadas con la gripe en los païses desarrollados. Los individuos con enfermedades crïnicas subyacentes tambiïn tienen una probabilidad mayor de experimentar dichas complicaciones. Los lactantes jïvenes tambiïn pueden sufrir enfermedad grave. Por tanto, se tiene que proteger a estos grupos en concreto. Ademïs de estos grupos “de riesgo”, las autoridades sanitarias tambiïn recomiendan vacunar a los profesionales sanitarios.

La vacunaciïn desempeïa un papel crucial en el control de la epidemia anual de la gripe. Las vacunas contra la gripe disponibles actualmente son vacunas con virus de la gripe inactivados o vivos atenuados. Las vacunas con virus de la gripe inactivados estïn compuestas por tres posibles formas de preparaciïn antigïnica: Virus enteros inactivados, subviriones, en las que las partïculas vïricas purificadas se han alterado con detergentes u otros reactivos para solubilizar la cubierta lipïdica (la denominada vacuna “fraccionada”) o HA y NA purificadas (vacuna de subunidades) . Estas vacunas inactivadas se administran por vïa intramuscular (i.m.) , subcutïnea (s.c) o intranasal (i.n.) .

Las vacunas de la gripe para uso interpandïmico, de todos los tipos, normalmente sin vacunas trivalentes. Generalmente contienen antïgenos derivados de dos cepas del virus de la gripe A y una cepa de la gripe B. Una 10 dosis inyectable estïndar de 0, 5 ml en la mayorïa de los casos contiene (al menos) 15 μg de componente antigïnico de hemaglutinina de cada cepa, medido mediante inmunodifusiïn radial sencilla (SRD) (J.M. Wood y col.: An improved single radial immunodiffusion technique for the assay of influenza haemagglutinin antigen: adaptation for potency determination of inactivated whole virus and subunit vaccines. J. Biol. Stand. 5 (1977) 237-247; J. M. Wood et al., International collaborative study of single radial diffusion and immunoelectrophoresis techniques for the assay

of haemagglutinin antigen of influenza virus. J. Biol. Stand. 9 (1981) 317-330) .

Las cepas del virus de la gripe interpandïmicas que se van a incorporar en la vacuna contra la gripe cada estaciïn las determina la Organizaciïn Mundial de la Salud en colaboraciïn con las autoridades sanitarias nacionales y los fabricantes de vacunas, las vacunas de la gripe interpandïmicas disponibles actualmente se consideran seguras en todos los grupos de edad (De Donato y col., 1999, Vaccine, 17, 3094-3101) . No obstante, existen pocas pruebas de 20 que las vacunas actuales de la gripe funcionen en niïos pequeïos menores de dos aïos de edad. Adicionalmente, las tasas notificadas de eficacia de la vacuna en la prevenciïn de enfermedades de gripe tïpicas confirmadas son de 23-72 % para los ancianos, que son significativamente menores que las tasas de eficacia del 60-90 % notificadas para adultos mïs jïvenes (Govaert, 1994, J. Am. Med. Assoc., 21, 166-1665; Gross, 1995, Ann Intern. Med. 123, 523-527) . Se ha demostrado que la eficacia de una vacuna de la gripe correlaciona con tïtulos sïricos de anticuerpos de inhibiciïn de la hemaglutinaciïn frente a la cepa viral y en varios estudios se ha descubierto que los adultos mayores exhiben tïtulos de HI mïs bajos despuïs de la inmunizaciïn frente a la gripe que los adultos mïs jïvenes (Murasko, 2002, Experimental gerontology, 37, 427-439) .

Una vacuna contra la gripe de subunidad adyuvada con el adyuvante MF59 en gorma de una emulsiïn de aceite en agua estï disponible comercialmente para los ancianos y en la poblaciïn de riesgo y... [Seguir leyendo]

1. Una segunda composiciïn inmunogïnica que comprende un virus de la gripe o preparaciïn antigïnica del mismo para su uso en la revacunaciïn de seres humanos vacunados previamente con una primera composiciïn inmunogïnica, en la que -la primera composiciïn inmunogïnica es una composiciïn monovalente que comprende un antïgeno de virus de la gripe o preparaciïn antigïnica a partir de una cepa del virus de la gripe H5, H2, H9, H7 o H6, en combinaciïn con un adyuvante, en la que la cantidad de antïgeno no supera los 4 μg de hemaglutinina por dosis, en la que dicha adyuvante es una emulsiïn de aceite en agua que comprende escualeno, tocoferol y un agente emulsionante, y en la que el antïgeno o preparaciïn antigïnica estï en forma de un virus de la gripe fraccionado,

y

. la segunda composiciïn inmunogïnica es una composiciïn monovalente que comprende un virus de la gripe H5, H2, H9, H7 o H6 o preparaciïn antigïnica del mismo, que es una variante derivada del virus de la gripe usada para la primera vacunaciïn, y

-la revacunaciïn se realiza 6 – 14 meses despuïs de la primera vacunaciïn.

2. La segunda composiciïn inmunogïnica de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que la segunda composiciïn inmunogïnica contiene un adyuvante.

3. La segunda composiciïn inmunogïnica de acuerdo con la reivindicaciïn 2, en la que dicho adyuvante es un adyuvante de emulsiïn de aceite en agua.

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