La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende N-acetilcisteína (NAC) para el tratamiento,

prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a Microcistinas (MCs). También se refiere al uso de la citada composición en la recuperación de las alteraciones histopatológicas producidas en los tejidos de la lista que comprende hígado, riñón, corazón, branquias y/o tracto gastrointestinal. Además, dicha composición se utiliza para la fabricación de un alimento funcional, un complemento vitamínico, o un complemento nutricional

Uso de N-acetilcisteína para proteger a los peces de la intoxicación por microcistinas.

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende N-acetilcisteína (NAC) para el tratamiento, prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a Microcistinas (MCs). También se refiere al uso de la citada composición en la recuperación de las alteraciones histopatológicas producidas en los tejidos de la lista que comprende hígado, riñón, corazón, branquias y/o tracto gastrointestinal. Además, dicha composición se utiliza para la fabricación de un alimento funcional, un complemento vitamínico, o un complemento nutricional.

Estado de la técnica anterior

La NAC, derivado acetilado del aminoácido L-cisteína, es un conocido antioxidante que contiene grupos tiol.

Las aplicaciones de la NAC se basan en que puede actuar frente al estrés oxidativo por diferentes caminos. Es un precursor de la síntesis de GSH actuando como proveedor de cisteína y estimulando la actividad de las enzimas citosólicas involucradas en el ciclo del GSH, tales como Glutatión reductasa (GR), que aumenta la tasa de regeneración de GSH. Por otro lado, in vivo e in vitro actúa directamente, a través de su grupo tiol, sobre diferentes especies reactivas de oxígeno (ROS) tales como ácido hipocloroso, radical hidroxilo y peróxido de hidrógeno (Aruoma O.I. et al. (1989) Free Rad. Biol. Med. 6:593-597).

Se ha descrito que la inyección de NAC mejora el estado redox de GSH en el hígado de anguilas (A. anguilla) intoxicadas con organofosforados (diclorvos), incrementando su tolerancia al estrés oxidativo y la necrosis provocadas por ingesta de pesticidas, particularmente en el caso de organofosforados o piretroides. Su uso queda restringido a esa aplicación y además sólo se hace referencia a las funciones de NAC frente al estrés oxidativo (ES2249167 A1).

Por otro lado, las MCs son toxinas producidas por cianobacterias tóxicas presentes en aguas superficiales, que pueden bioacumularse en pescados de consumo público a niveles muy próximos e incluso superiores a la Ingesta Diaria Tolerable (IDT) provisional establecida, afectando a la calidad y seguridad de este tipo de alimentos y suponiendo un riesgo potencial para el consumidor. Las MCs han ocasionado episodios de muerte masiva en peces, siendo responsables de la enfermedad denominada "NetPen Liver Disease" (NPLD) en salmones procedentes del Atlántico criados en cautividad. En comparación con los mamíferos, los peces son menos sensibles a los efectos tóxicos, lo que podría permitir una mayor acumulación, existiendo variabilidad en función de la especie y destacando su mayor distribución pues afectan no sólo al hígado sino también al riñón, corazón, branquias, piel, médula y/o sangre, alterando además su comportamiento y desarrollo. Las cianobacterias constituyen parte de la dieta de diversos ciprínidos y cíclidos, como es el caso, por ejemplo, de las Tilapias (Orechromis, sp.). La Tilapia (Oreochromis sp.) es uno de los pescados que más rápidamente se ha introducido en acuicultura, por la facilidad que presenta su manejo, gran capacidad de adaptación a condiciones adversas y fácil reproducción; sus distintas variedades son filtradoras y consumidoras de cianobacterias y en Europa se está despertando un gran interés por su cultivo.

Como mecanismo de acción tóxica más aceptado, las MCs a nivel subcelular son inhibidores específicos de las fosfatasas de proteínas tipo 1 (PP1) y 2A (PP2A), desencadenando un proceso de apoptosis y consecuente daño celular. Por otro lado, el estrés oxidativo juega un papel muy significativo en la patogenicidad de estas toxinas, detectándose un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como cambios en la actividad de diversas enzimas antioxidantes en roedores y peces.

Actualmente no existe un tratamiento antidótico específico en casos de intoxicación por MCs procedentes de cianobacterias. Varios estudios han demostrado los efectos protectores de ciertos antioxidantes frente a su acción tóxica en roedores, cuando se administran previamente a la exposición a las toxinas, como es la suplementación con la vitamina E, la vitamina C, licopenos, ciertos polifenoles del té, flavonoides o melatonina.

Hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento capaz de recuperar a los peces intoxicados con MCs. Teniendo en cuenta la ubicuidad de estas toxinas se hace necesario recuperar peces que presenten alteraciones histopatológicas con diferentes niveles de afección que pueden impedir el ciclo de vida normal de los peces afectados.

Explicación de la invención

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende NAC para el tratamiento, prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a MCs.

En tilapias (Oreochromis sp.) expuestas a dosis únicas y repetidas de MCs se inducen estrés oxidativo y alteraciones patológicas. En concreto, se han comprobado variaciones dosis-dependiente en la actividad de diversas enzimas antioxidantes, disminución de los niveles de Glutatión (GSH), aumento de los niveles de lipoperoxidación (LPO) y de oxidación de proteínas, en diferentes órganos (hígado, riñón, branquias, etc.), y múltiples alteraciones histopatológicas en órganos diversos como hígado, riñón, branquias o corazón.

La NAC administrada en esta invención se muestra efectiva manteniendo el estado de salud del pez, previniendo daños causados por las toxinas y/o mejorando los efectos tóxicos inducidos por MCs en diversos órganos de tilapias intoxicadas.

Además, el uso de NAC como aditivo alimentario no sólo mejora los niveles de GSH hepáticos, sino que por su propia actividad antioxidante es capaz de disminuir la lipoperoxidación (LPO) (hígado, riñón), aumentar el contenido proteico en hígado y recuperar las lesiones histopatológicas inducidas en múltiples órganos como hígado, riñón, corazón, tracto gastrointestinal y branquias.

En este sentido, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende NAC para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento, prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a MCs.

NAC es el derivado N-acetil del aminoácido L-cisteína. La NAC es el precursor del glutatión. El glutatión tiene un grupo tiol (sulfidrilo) que le confiere efectos antioxidantes por medio de la reducción de radicales libres.

La composición de la presente invención comprende, al menos, NAC. El medicamento está compuesto, al menos, por la composición anterior. La NAC, sus sales, derivados farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, se formulan en una composición farmacéutica apropiada, en la cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El medicamento se emplea para el tratamiento de los efectos tóxicos en peces expuestos a MCs.

Por un "derivado farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier sal, farmacéuticamente aceptable o cualquier otro compuesto que después de su administración, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) NAC.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas farmacéuticas de administración e incluye sólidos o líquidos, disolventes, tensioactivos, etc.

El término "tratamiento" tal como se entiende en la presente invención supone combatir los efectos tóxicos para estabilizar el estado de toxicidad de los individuos. El medicamento se emplea también para la prevención de los efectos tóxicos ocasionados a los peces expuestos a MCs. El término "prevención" tal como se entiende en la presente invención consiste en evitar la aparición de efectos tóxicos en peces expuestos a MCs. En este caso, previamente a la intoxicación por MCs, los peces están protegidos por un aumento de las defensas antioxidantes producido por la acción de la NAC. El medicamento también se emplea para la recuperación de los efectos tóxicos ocasionados en peces expuestos a MC.

El término "efectos tóxicos" tal como se entiende en la presente invención hace referencia a la consecuencia derivada de la exposición del pez a las MCs, es decir, la aparición de diversos efectos adversos como por ejemplo un daño celular...

1. Uso de una composición que comprende N-acetilcisteína para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento y/o prevención de efectos tóxicos en peces expuestos a microcistinas.

2. Uso de una composición que comprende N-acetilcisteína para la elaboración de un medicamento útil en la recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a microcistinas.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde los efectos tóxicos son alteraciones histopatológicas.

4. Uso según la reivindicación 3, donde las alteraciones histopatológicas son producidas en al menos uno de los tejidos de la lista que comprende hígado, riñón, corazón, branquias o tracto gastrointestinal.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la N-acetilcisteína se administra en una cantidad diaria de entre 400 y 880 mg por Kg de peso del pez.

6. Uso según la reivindicación 5, donde la composición se presenta en una forma adaptada a la administración oral o intraperitoneal.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composición incluye excipientes farmacológicamente aceptables.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composición comprende además otra sustancia activa.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un alimento funcional.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un complemento vitamínico.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un complemento nutricional.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde los peces son cultivados.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde los peces pertenecen al género Orechromis sp.