Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis.

Uso del compuesto de fórmula química **Fórmula**

para la preparación de composiciones de administración tópica para el tratamiento de afecciones de la piel humana

.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07380346.

Solicitante: APOTEKNOS PARA LA PIEL S.L.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ALVAREZ-BUILLA GOMEZ,JULIO, VIDAL-VANACLOCHA,FERNANDO, PIVEL RANIERI,JUAN PABLO, NOVELLA ROBISCO,JOSE LUIS, FERRER CUESTA,JUAN MANUEL, MARTÍNEZ GALÁN,FERNANDO, IRACHE,JUAN MANUEL, PÉREZ RUEDA,JUAN JOSÉ, MARÍA MARTÍN,MARÍA PAZ, BERMEJO,JAIME.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P17/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/365 (Lactonas)

PDF original: ES-2489615_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis

La presente invención se refiere al uso de un compuesto A (derivado del ácido P-hidroxifenil propionico):

H

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

'M i

C

**(Ver fórmula)**

O

O

Compuesto A

para el tratamiento de la psoriasis.

ANTECEDENTES

La piel psoriática se caracteriza por la hiperproliferación de queratinocitos, inflamación, angiogénesis y dilatación de los vasos sanguíneos. Existen en el mercado distintos tipos de tratamientos para evitar o reducir este tipo de afección en la piel que prevalece en un 2% de la población mundial, como es el uso de cremas tópicas con composiciones determinadas como las divulgadas en los antecedentes ES2214105, ES2231007, ES2188426 o ES2186586, o productos específicos como los derivados de la vitamina D y del ácido retinoico y alguna formulación de corticoides. Así mismo existen infinidad de publicaciones que demuestran la gran repercusión social que produce este tipo de enfermedad ("Mechanism of psoriasis" Fank O.Nestle, Curdin Conrad. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms Vol.l.No3 2004) y la importancia que tiene encontrar compuestos que ayuden a su tratamiento y permitan su eliminación ("Dermatoiogy Online Journal" Volume 6 No.l.Steven Feldman, M.D., Ph.D). La mayoría de productos para Psoriasis conocidos hasta la fecha, son derivados de uso de productos desarrollados inicialmente para otras patologías como artritis reumatoide, enfermadad inflamatoria intestinal etc. y son tratamientos muy agresivos, o inmunosupresores fuertes como la ciclosporina, rapamicyna o metrotrexate, o tratamientos muy caros como los anticuerpos monoclonales anti TNF, que no pueden constituir terapias crónicas y tienen efectos secundarios graves.

El calcitriol (1-alpha,25-dihidroxicolecalciferol) es la forma activa de la vitamina D que se encuentra en el cuerpo (vitamina D3) y es conocida su utilización para el tratamiento de la psoriasis, tal y como se divulga en diversas publicaciones y patentes como "Calcitriol ointment and clobetasol propionate cream: a new regimen for the treatment of plaque psoriasis" European Journal of Dermatoiogy, Voi.13, no. 3, May 2003 (2003-05) pp.261-265, W02006008354 o US4610978.

El documento EP 1284263 que se considera la técnica anterior más cercana describe derivados del ácido p- hidroxifenil propionico que tienen actividad a ntip rol iterativa.

En un intento por encontrar nuevas composiciones que permitan tratar esta afección, se ha descubierto sorprendentemente que el compuesto Atiene como características destacables:

1) Compuesto seguro y eficaz, que no presenta los efectos secundarios de derivados de vitamina D.

2) Baja permeabilidad, lo que permite definir al producto como tópico y permite que el test de mutagénesis (test de Ames) se haga sin metabolización hepática ya que el producto, por vía tópica no se absorbe.

3) Es un producto activo por vía tópica que no produce efectos tóxicos y, por tanto, es un producto seguro.

4) Su actividad antipsoriática es similar a la del calcitriol.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se han realizado diversos ensayos para demostrar los beneficios del uso del compuesto A:

H

**(Ver fórmula)**

O

para tratar las psoriasis.

1.-Estudio de la permeabilidad

Se utilizó Piel de oreja de cerdo como sistema experimental al que se le aplicó una solución hidroalcohólica de compuesto A 6.36x10'2 mg/ml y 6.36x10"3 mg/ml, siendo el producto de referencia una solución hidroalcohólica control (sin compuesto A).

Para este trabajo se prepararon 4 soluciones hidroalcohólicas diferentes. El primero incluía 6,36 pg/mL decompuesto A, el segundo incluía 63,6 pg/mL, y el tercero y cuarto eran soluciones control sin compuesto A.

Todas las preparaciones se ensayaron en el sistema experimental piel de oreja de cerdo. La toma de muestras en el compartimento difusor se realizó a 6 tiempos diferentes (0, 1, 2, 6, 12 y 24 horas). La cuantificación de todas las muestras (receptores) se realizó por HPLC.

Las Figuras 1 y 2 muestran la cantidad de compuesto A recogida en el receptor:

Figura 1-. Concentración de compuesto A en el receptor de la celda de Franz para una muestra con una concentración de 63,6 pg/mL de A.

Figura 2- Concentración de compuesto A en el receptor de la celda de Franz para una muestra con una concentración de 6,36 pg/mL de A.

Como se puede observar, en todos los casos, la cantidad de compuesto A disuelto en receptor fue inferior a 0,01 mg/mL (límite de cuantificación de la técnica FIPLC). Además, en ningún caso, se pudo observar una mínima señal que permitiera aventurar el paso de una mínima fracción de la molécula A. Por ello es posible afirmar que, en las condiciones del estudio, no existe flujo transdérmico de compuesto A a través de la piel de oreja de cerdo.

En conclusión se puede decir que la molécula A, en el vehículo hidroalcohólico formulada, no atraviesa la piel de cerdo en las condiciones ensayadas, al menos en cantidad suficiente para ser detectada y cuantificada con la técnica analítica propuesta.

2.-Test de Ames

La actividad mutagénica del compuesto A se evaluó mediante el test de Ames en ausencia de metabolización externa. El test de Ames se basa en el uso de cepas bacterianas para detectar in vitro mutaciones en el DNA usando cepas bacterianas que permiten detectar tipos de daños al genoma. Al definirse el producto como tópico, por no ser permeable tal y como se demuestra en el ensayo anterior, el test de mutagénesis (test de Ames) se hace sin metabolización hepática ya que el producto vía tópica no se absorbe.

Se empleó una batería de 4 cepas de Samonella typhlmurlum, recomendadas internacionalmente para esta prueba: TA1535, TA1537, TA98 y TA100. El ensayo se realizó según protocolos bien estandarizados. Se probaron 3 concentraciones de compuesto A, sembrándose 3 placas por cada concentración en un experimento único. La prueba se realizó en ausencia de activación metabólica externa. Las placas se incubaron a 37°C y se contaron las colonias reyertantes a las 48h.

Los resultados fueron los siguientes:

Tabla 1. Salmonella typhimurium TA98

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Uso del compuesto de fórmula química

H ,

**(Ver fórmula)**

Ci

pa ra la preparación de composiciones de administración tópica para el tratamiento de afecciones de la piel humana.

2.- Uso según la reivindicación 1 en la que la afección de la piel es la psoriasis.

3.- Composición farmacéutica de uso tópico en la piel caracterizada por contener, en una proporción de entre 0,1 y 5 % P/P, el compuesto activo de fórmula química:

**(Ver fórmula)**

0-

4 - Composición farmacéutica según reivindicación 3, que se administra en forma de gel o de crema.


 

Colonias por placa

Media

DS

Ind. Mutagénico

H-/B-

0

0

0

0

0

0

0

H+/B+

9,5

2,38047614

H+/B+ DMSO

10,75

1,5

1,131578947

H+/B+ Cmto.A 10|jg/ml

10,25

3,5

1,078947368

H+/B+ Cmto.A 10Opig/ml

11,75

2,87228132

1,236842105

H+/B+ Cmto.A 1 mg/ml

8,75

5,73730483

0,921052632

H+/B+ 4-Nitro-0-Phe...(2,5 ug/placa)

24,25

5,85234996

2,552631579