USO DE UN AGENTE FOTOSENSIBLE CAPAZ DE PRODUCIR ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA LA TERAPIA FOTODINÁMICA DE UNA ENFERMEDAD RELACIONADA CON CÉLULAS MADRE, USO "IN VITRO" Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA.

La presente invención es el uso de un agente fotosensible, o su precursor, capaz de producir especies reactivas de oxígeno

(ROS) en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento por terapia fotodinámica (TFD) de una enfermedad relacionada con las células madre en un sujeto, preferiblemente células madre epidérmicas.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201231759.

Solicitante: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: JUARRANZ DE LA FUENTE,ANGELES, ESPADA REGALADO,Jesús, CARRASCO CERRO,Elisa, CALVO SANCHEZ,María Inmaculada, BLAZQUEZ-CASTRO,Alfonso.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P17/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/409 (teniendo cuatro de estos ciclos, p. ej. derivados de la porfina bilirrubina, biliverdina (hemina, hematina A61K 31/555))

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Fragmento de la descripción:

USO DE UN AGENTE FOTOSENSIBLE CAPAZ DE PRODUCIR ESPECIES REACTIVAS DE OXïGENO EN LA PREPARACIïN DE UN MEDICAMENTO ïTIL PARA LA TERAPIA FOTODINïMICA DE UNA ENFERMEDAD RELACIONADA CON CïLULAS MADRE, USO “IN VITRO” Y COMPOSICIïN FARMACïUTICA

Campo de la Invenciïn La presente invenciïn refiere a una segunda indicaciïn mïdica de Especies Reactivas de Oxïgeno (“Reactive Oxygen Species”, ROS) en el campo mïdico de las enfermedades relacionadas con cïlulas madre en un sujeto.

Antecedentes La Terapia Fotodinïmica (TFD) es una modalidad terapïutica de uso clïnico muy extendido para el tratamiento de distintas patologïas cutïneas, incluyendo el cïncer.

La TFD se basa en la administraciïn exïgena de compuestos fotosensibles (FS) o precursores de los mismos que se acumulan por distintos mecanismos de forma preferente en los tejidos diana. La irradiaciïn del tejido con luz de longitud de onda adecuada, generalmente en la regiïn roja del espectro (λ≥600 nm) para una mayor penetraciïn en el tejido, y en presencia de oxïgeno intracelular induce la producciïn de especies reactivas de oxïgeno (“Reactive Oxygen Species”, ROS) , en especial oxïgeno singlete. La rïpida acumulaciïn intracelular de ROS por encima de un umbral crïtico promueve una fuerte fotosensibilizaciïn que induce muerte celular.

El ïcido 5-aminolevulïnico (AAL) y, en mayor medida, su derivado metilado metilaminolevulinato (MAL) , son dos de los compuestos mïs utilizados en la clïnica en protocolos dermatolïgicos con TFD. Su bajo peso molecular determina una elevada absorciïn a travïs de la epidermis permitiendo su aplicaciïn tïpica. Estos compuestos no son fotoactivos por sï mismos, pero actïan como precursores del FS endïgeno protoporfirina IX (PpIX) . Una vez absorbidos por la cïlula se incorporan en la ruta metabïlica de biosïntesis del grupo hemo promoviendo una acumulaciïn anormal de PpIX que puede durar entre horas y dïas, con la consecuente fotosensibilizaciïn del tejido diana. El tratamiento TFD-MAL estï muy extendido en dermatologïa clïnica, en particular para el tratamiento de la queratosis actïnica y el carcinoma basocelular.

Se ha descrito que el tratamiento experimental con fuentes exïgenas de ROS en bajas cantidades, como el perïxido de hidrïgeno, puede promover la proliferaciïn celular en cultivos in vitro (Boonstra J, Post JA. “Molecular events associated with reactive oxygen species and cell cycle progression in mammalian cells”. Gene 337:113, 2004) , incluyendo potenciales cïlulas progenitoras neurales crecidas mediante el sistema de neurosferas (Le Belle JE et al. “Proliferative neural stem cells have high endogenous ROS levels that regulate self-renewal and neurogenesis in a PI3K/Aktdependant manner”, Cell Stem Cell. 8:59-71, 2011) .

Sin embargo, no existe hasta el momento ninguna evidencia experimental que indique una relaciïn causal entre una producciïn endïgena de ROS en un tejido y la activaciïn funcional de algïn tipo de cïlula madre contenida en dicho tejido que implique consecuencias fisiolïgicas, con potencial uso clïnico, farmacolïgico o cosmïtico. En gran medida esto se debe a que no existe ningïn procedimiento experimental “in vivo” que permita inducir una producciïn controlada de ROS endïgena en un tejido.

Tampoco existen datos experimentales indicando que una acumulaciïn de ROS endïgena en tejidos pueda ser parte de un proceso homeostïtico normal funcionalmente dependiente de cïlulas madre. Al contrario, todos los resultados experimentales que muestran una acumulaciïn “in vivo” de ROS en tejidos indican que esta acumulaciïn es anormal y estï asociada a condiciones patolïgicas y procesos de envejecimiento (Valko M et al. “Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease”, Int. J. Biochem. Cell Biol. 39: 44-84, 2007) . Asï mismo, el tratamiento tïpico de un tejido con fuentes exïgenas de ROS no puede considerarse en ningïn caso biolïgicamente equivalente a una producciïn fisiolïgica de ROS endïgeno.

Los inventores describen un procedimiento experimental que utiliza TFD-MAL para inducir una producciïn endïgena de ROS en el folïculo piloso capaz de activar las cïlulas madre epidïrmicas contenidas en este nicho. Esta estimulaciïn de las cïlulas madre epidïrmicas se debe a la activaciïn transcripcional por ROS en el tejido diana de genes de la familia prolactina 2, tambiïn conocidos como proliferinas, particularmente proliferina-2 o Prl2c3. Teniendo en cuenta que se ha propuesto un papel potencial para Prl2c3 en la expansiïn in vitro de cïlulas madre hematopoyïticas (Choong ML et al. “A novel role for proliferin-2 in the ex vivo expansiïn of hematopoietic stem cells”, FEBS Lett. 550:155-62, 2003) , la estimulaciïn” in vivo” de genes de la familia proliferina por ROS asociada a una activaciïn de cïlulas madre epidïrmicas resulta un descubrimiento sorprendente y relevante por sï mismo.

En la tïcnica actual, uno de los usos mïs extendidos de las cïlulas madre epidïrmicas en el ïrea de la bioingenierïa es la generaciïn de equivalentes cutïneos de componente epidïrmico o dermo-epidïrmico (Shevchenko RV et al. “A review of tissue-engineered skin bioconstructs available for skin reconstruction”, J. R. Soc. Interface 7:229-58, 2010) . Estos equivalentes cutïneos o pieles artificiales tienen aplicaciones muy importantes en medicina regenerativa, fundamentalmente para el

tratamiento de quemaduras y heridas de gran extensiïn y profundidad. El tratamiento ideal para este tipo de lesiones es el autoinjerto con equivalentes cutïneos de diversos tipos generados a partir de piel del propio paciente. Dadas las restricciones establecidas en la Uniïn Europea (Directiva 2010/63/UE) y otros païses para el uso de animales de experimentaciïn, otra aplicaciïn fundamental de los equivalentes cutïneos es su uso como modelos biolïgicos para probar la viabilidad y toxicidad de compuestos farmacïuticos y cosmïticos.

En este tipo de aplicaciones una limitaciïn esencial es el tiempo de generaciïn de un equivalente cutïneo funcional, que requiere la expansiïn “ex vivo” de los 25 progenitores epidïrmicos y la estratificaciïn del componente epidïrmico en contacto con el aire. En clïnica los tiempos excesivamente prolongados en la producciïn de equivalentes para autoinjerto suponen un riesgo inmediato para el paciente, que obliga a utilizar terapias alternativas como injertos de piel de cadïver o equivalentes sintïticos poco humanizados. En farmacologïa y cosmïtica, el tiempo de generaciïn de piel artificial estï directamente relacionado con su coste de producciïn. Por ello, un problema que se plantea en la tïcnica es desarrollar un procedimiento experimental para acelerar estos procesos durante la formaciïn del equivalente cutïneo.

Por otro lado, distintas evidencias experimentales indican que muchas patologïas cutïneas, incluyendo distintos tipos de cïncer, alopecia y procesos como el envejecimiento pueden ser debidos a un defecto en la actividad de las cïlulas madre epidïrmicas, y en particular de las que residen en el nicho del folïculo piloso. Una limitaciïn fundamental en el abordaje clïnico de estas enfermedades es que los tratamientos disponibles actualmente son sintomïticos y no especïficos, es decir que no estïn destinados a modular funcionalmente la actividad de las cïlulas madre epidïrmicas.

El problema que se plantea en la tïcnica, por tanto, es desarrollar procedimientos mïs especïficos y efectivos que los actuales para generar equivalentes cutïneos y tratar enfermedades relacionadas con cïlulas madre. La soluciïn que aporta... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de protoporfirina IX, o su precursor, capaz de producir especies reactivas de oxïgeno en la preparaciïn de un medicamento ïtil para el tratamiento por terapia fotodinïmica de una enfermedad relacionada con las cïlulas madre epidïrmicas en un sujeto.

2. Uso segïn la reivindicaciïn 1, en que dicho precursor de protoporfirina IX es ïcido 5-aminolevulïnico o sus derivados quïmicos.

3. Uso segïn la reivindicaciïn 2, en que dicho derivado quïmico del ïcido 5aminolevulïnico es metilaminolevulinato.

4. Uso segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que dicho sujeto es un mamïfero.

5. Uso segïn la reivindicaciïn 4, en que dicho mamïfero es un humano.

6. Uso segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que dicha enfermedad relacionada con las cïlulas madre epidïrmicas es una dermatosis.

7. Uso segïn la reivindicaciïn 6, en que dicha dermatosis es una enfermedad del colïgeno.

8. Uso segïn la reivindicaciïn 6, en que dicha dermatosis es una enfermedad del folïculo piloso.

9. Uso segïn la reivindicaciïn 8, en que dicha enfermedad del folïculo piloso es 20 alopecia.

10. Uso segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en que dicho medicamento se administra por vïa tïpica.

11. Uso de protoporfirina IX, o su precursor, capaz de producir especies reactivas de oxïgeno, y al menos otro agente terapïutico en la preparaciïn de un

medicamento ïtil para el tratamiento por terapia fotodinïmica de una enfermedad relacionada con las cïlulas madre epidïrmicas en un sujeto.

12. Uso de protoporfirina IX, o su precursor, capaz de producir especies reactivas de oxïgeno para la activaciïn “in vitro” de cïlulas madre epidïrmicas.

13. Uso de protoporfirina IX, o su precursor, capaz de producir especies reactivas de 30 oxïgeno para la producciïn “in vitro” de proteïnas de la familia 2 de la prolactina.

14. Uso segïn la reivindicaciïn 13, en que dicha proteïna de la familia 2 de la prolactina es proliferina-2.

15. Uso de protoporfirina IX, o su precursor, capaz de producir especies reactivas de oxïgeno para la generaciïn de equivalentes cutïneos dermo-epidïrmicos o epidïrmicos.

16. Composiciïn cosmïtica o farmacïutica que comprende una cantidad cosmïtica

o farmacïuticamente eficaz de protoporfirina IX, o su precursor, y al menos un excipiente o adyuvante cosmïtica o farmacïuticamente aceptable.

17. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 16, caracterizada por que dicho precursor de protoporfirina IX es ïcido 5-aminolevulïnico o sus derivados quïmicos.

18. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 17, caracterizada por que dicho derivado del ïcido 5-aminolevulïnico es metilaminolevulinato.

19. Una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizada por que dicha protoporfirina IX, o su precursor, se encuentra incorporado a un sistema de vehiculizaciïn o a un sistema de liberaciïn sostenida cosmïtica o farmacïuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicïpsulas, microcïpsulas, nanocïpsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesïculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolïpido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartïculas, milipartïculas, micropartïculas, nanopartïculas, nanopartïculas sïlidas lipïdicas y soportes lipïdicos nanoestructurados.

20. Una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada por que se presenta en una formulaciïn seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones mïltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bïlsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohïlicas, soluciones hidroglicïlicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champïs, acondicionadores, serums, ungïentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lïpices, vaporizadores, aerosoles, cïpsulas, cïpsulas de gelatina, cïpsulas blandas, cïpsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azïcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacïridos, jaleas y gelatina.

21. Una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizada por que se encuentra incorporada a un producto seleccionado del

grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.

22. Una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizada por que dicha protoporfirina IX, o su precursor, se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario.

23. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 22, caracterizada por que dicho tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, païales, compresas, apïsitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelïctricos y mascarillas faciales.

24. Una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizada por que dicho adyuvante estï seleccionado del grupo formado por proteïnas de choque tïrmico, otros agentes estimuladores de la sïntesis de las proteïnas de choque tïrmico, inhibidores de la agregaciïn de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contracciïn muscular, agentes anticolinïrgicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la sïntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5α-reductasa, agentes inhibidores de lisily/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anticontaminaciïn atmosfïrica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicaciïn, agentes antihistamïnicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgïnicos, propelentes lïquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiïcidos, betahidroxiïcidos, hidratantes, enzimas epidïrmicas hidrolïticas, vitaminas, aminoïcidos, proteïnas, pigmentos o colorantes, tintes, polïmeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifïngicos, agentes fungistïticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostïticos, agentes estimuladores de la sïntesis de macromolïculas dïrmicas o epidïrmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su

degradaciïn, agentes estimuladores de la sïntesis de colïgeno, agentes estimuladores de la sïntesis de elastina, agentes estimuladores de la sïntesis de decorina, agentes estimuladores de la sïntesis de laminina, agentes estimuladores de la sïntesis de defensinas, agentes estimuladores de la sïntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la sïntesis de ïcido hialurïnico, agentes estimuladores de la sïntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la sïntesis de sirtuïnas, agentes estimuladores de la sïntesis de lïpidos y componentes del estrato cïrneo, ceramidas, ïcidos grasos, agentes inhibidores de la degradaciïn de colïgeno, agentes inhibidores de la degradaciïn de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como catepsina G, agentes estimuladores de la proliferaciïn de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferaciïn de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferaciïn de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferaciïn de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciaciïn de queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciaciïn de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la sïntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolïticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes antiestrïas, agentes astringentes, agentes reguladores de la producciïn de sebo, agentes lipolïticos o estimuladores de la lipïlisis, agentes anticelulïticos, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrizaciïn, agentes coadyuvantes de la cicatrizaciïn, agentes estimuladores de la reepitelizaciïn, agentes coadyuvantes de la reepitelizaciïn, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios y/o analgïsicos, agentes anestïsicos, agentes que actïen sobre la circulaciïn capilar y/o la microcirculaciïn, agentes estimuladores de la angiogïnesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotïnicos, agentes que actïen sobre el metabolismo de las cïlulas, agentes destinados a mejorar la uniïn dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, agentes retardantes de la caïda del cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentaciïn, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza orgïnica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos.

25. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 24, caracterizada por que dicho adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes antiarrugas y/o agentes antienvejecimiento.

26. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 25, caracterizada por que dichos agentes antiarrugas y/o agentes antienvejecimiento se seleccionan del grupo formado por Acetil Hexapïptido-8, Acetil Heptapïptido-4, Acetil Octapïptido-3, Pentapïptido-18, Acetil Hexapïptido-25, Diaminopropionoil Tripïptido-33, Tripïptido-10 Citrulina, Acetil Tetrapïptido-5, Acetil Tripïptido-30 Citrulina, Acetil Tetrapïptido-30, Dimetilmetoxi Cromanol, Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato, extracto del fermento de Pseudoalteromonas, antagonistas del canal de Ca2+, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Q10 y sus derivados, ïcido boswïlico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas reparadores del ADN, agonistas de canales de cloruro, la mezcla de Proteïna de Trigo Hidrolizada, Proteïna de Soja Hidrolizada y Tripïptido-1, la mezcla de Lisina HCl, Lecitina y Tripïptido-10 Citrulina y la mezcla de Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteïna de Trigo Hidrolizada, Proteïna de Soja Hidrolizada, Tripïptido-10 Citrulina y Tripïptido-1.

27. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 24, caracterizada por que dicho adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes estimuladores de la cicatrizaciïn y/o reepitelizaciïn y agentes coadyuvantes de la cicatrizaciïn y/o reepitelizaciïn.

28. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 27, caracterizada por que dicho agente estimulador de la cicatrizaciïn y/o reepitelizaciïn o agente coadyuvante de la cicatrizaciïn y/o reepitelizaciïn se selecciona del grupo formado por extracto de fermento de Pseudoalteromonas y Tripïptido-10 Citrulina.

29. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 24, caracterizada por que dicho adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes retardantes de la caïda del cabello o inductores del crecimiento del cabello.

30. Una composiciïn segïn la reivindicaciïn 24, caracterizada por que dicho adyuvante se selecciona del grupo formado por filtros solares.

31. Una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 16 a 30, caracterizada por que dicho adyuvante es de origen sintïtico o es un extracto vegetal o proviene de un procedimiento de biotecnolïgico o proviene de una combinaciïn de un procedimiento sintïtico y un procedimiento biotecnolïgico.

Fig.º1

Fig.º2

Fig.º3

AB

Fig.º4

Fig.º5

Fig.º6