USO DE 2-(2-NITRO-4-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-1,3-CICLOHEXANODIONA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.

Uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson La presente invención se refiere, entre otras, al uso de un inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, la invención se refiere al uso de un inhibidor de HPPD en una cantidad que es eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson. En una realización particular, el inhibidor de HPPD es 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (compuesto 2). Las enfermedades neurodegenerativas afectan a millones de personas en todo el mundo. En particular, la enfermedad de Parkinson está aumentando en prevalencia debido al aumento de la duración de la vida. La enfermedad no se entiende muy bien, aunque un aspecto clave es el daño oxidativo, que tiene como resultado la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la región de la substantia nigra del cerebro y las reducciones posteriores en la dopamina estriatal. Una vez que se han reducido los niveles de dopamina estriatal en aproximadamente un 80%, se hacen patentes los síntomas del Parkinson. Dichos síntomas aumentan en gravedad según se pierden más neuronas. Hay numerosas publicaciones que proporcionan una visión general de la enfermedad. Ciertas publicaciones más recientes proporcionan una visión general de tratamientos para pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson. Prácticamente todos los tratamientos sintomáticos de la enfermedad implican el aumento del suministro de dopamina al cerebro o la administración sistémica de agonistas de dopamina. La dopamina no puede atravesar por sí misma la barrera hematoencefálica (BHE), y el fármaco dominante usado es levodopa, el precursor inmediato de la dopamina, que puede atravesar fácilmente la BHE. El tratamiento con levodopa tiene que suplementarse con otros fármacos (por ejemplo, carbidopa) que inhiben el metabolismo de la levodopa en otras partes del cuerpo - esto reduce efectos secundarios adversos y aumenta y prolonga la concentración de levodopa en plasma. También se usan formulaciones de liberación lenta de levodopa, pero la cinética de la levodopa sigue estando lejos de ser óptima. Después de algunos años de terapia con levodopa, tiempo durante el cual se han perdido más neuronas en el paciente, se reduce la eficacia de la levodopa (lo que se conoce clínicamente como deterioro de fin de dosis) y el margen terapéutico se reduce o desaparece. Los pacientes experimentan síntomas de Parkinson antes de que se deba administrar la siguiente dosis (periodos de inmovilidad), aunque la dosis no puede aumentarse sin producir efectos secundarios, principalmente discinesia. Se cree que estos efectos secundarios, en un nivel significativo, son el resultado de la rápida cinética de la levodopa, y la estimulación dopaminérgica pulsátil que produce. En la técnica se dispone de agonistas del receptor de dopamina y se están desarrollando más, pero su potencia es limitada. Dichos agonistas parecen ser de utilidad, principalmente, en las primeras etapas del tratamiento o como adyuvantes al tratamiento con levodopa. También se usan otras terapias adyuvantes al tratamiento con levodopa y se están desarrollando más. La investigación más reciente de tratamientos pretende identificar formas para detectar la enfermedad antes de que se vuelva sintomática, y tratarla con neuroprotectores. Si fueran completamente eficaces, prevendrían la pérdida adicional de neuronas y, de esta forma, detendrían la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la detección pre-sintomática está resultando ser extremadamente difícil. En el caso de pacientes que ya tienen síntomas, cualquier tratamiento con neuroprotectores suplementaría en lugar de reemplazar a los fármacos para tratar los síntomas. Además, en el momento actual, los neuroprotectores hasta ahora sólo producen, en el mejor de los casos, un modesto retraso en la progresión de la enfermedad, en lugar de detener la enfermedad. Por lo tanto, sería deseable proporcionar un producto farmacéutico que produjera una elevación constante de los niveles de dopamina cerebrales en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Este concepto se conoce como estimulación dopaminérgica continua. Entonces, el tratamiento sería más eficaz que los agonistas sistémicos de levodopa o dopamina y dicho tratamiento podría mantener su eficacia durante más tiempo, con menos efectos secundarios. Por lo tanto, la presente invención pretende proporcionar, entre otras cosas, un producto farmacéutico para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, solucionando y/o mejorando dicho producto farmacéutico los problemas mencionas anteriormente. Por consiguiente, la presente invención proporciona, entre otras cosas, composiciones para su uso para inhibir la 4- hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en animales, de tal forma que se consiga un aumento en la síntesis de levodopa y/o dopamina. De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (compuesto 2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. La presente invención proporciona además el uso, como se ha descrito anteriormente, en el que dicha enfermedad es la enfermedad de Parkinson. Se apreciará que puede existir 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona en una o más formas tautoméricas, una de las mismas se muestra en formula (II) (es decir, compuesto 2): y dichas formas son fácilmente interconvertibles por tautomerismo ceto-enol. 2 E06709910 29-12-2011   Debe apreciarse que la invención incluye el uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona en cualquiera de dichas formas tautoméricas o como una mezcla de las mismas. La 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona es ácida y forma fácilmente sales con una gran diversidad de bases. Las sales particularmente adecuadas de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona, adecuadas para su uso como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metal alcalino (tal como potasio o sodio), de metal alcalinotérreo (tal como calcio o magnesio) y de amonio, y sales con bases orgánicas que dan cationes fisiológicamente aceptables (tal como sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina). La 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona puede obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica ya conocidos para la producción de materiales estructuralmente análogos. Por lo tanto, por ejemplo, puede obtenerse convenientemente 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona por reacción de cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoílo con ciclohexano-1,3-diona en presencia de cianhidrin acetona y una base adecuada, tal como trietilamina. El cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoílo de partida puede obtenerse así mismo a partir del ácido benzoico correspondiente, por ejemplo, por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo como se describe en Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley y Sons, 1967; editores: Fieser L. F. y Fieser M.; Vol 1, pp. 767-769) y se usa generalmente sin purificación especial. De forma análoga, puede obtenerse ácido 2-nitro-4-triflurorometilbenzoico, por ejemplo, como se describe por Haupstein y col. en J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051, o por uno de los procedimientos generales bien conocidos para el experto en la materia. También, la presente invención proporciona adicionalmente el uso como se ha descrito anteriormente, en el que el medicamente comprende el 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto adicional que también es capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal. También, la presente invención proporciona adicionalmente el uso como se ha descrito anteriormente, en el que dicho medicamente comprende un agonista de dopamina. También, la presente invención proporciona adicionalmente el uso como se ha descrito anteriormente, en el que dicho medicamento comprende levodopa y un inhibidor de descaboxilasa. En un aspecto más de la invención, se proporciona a kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agonista de dopamina y un medio para la liberación del mismo en un animal. En un aspecto adicional más de la invención, se proporciona a kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de levodopa y un medio para... [Seguir leyendo]

1. El uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (compuesto 2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad es la enfermedad de Parkinson. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el medicamento comprende el compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto adicional que también es capaz de inhibir la 4hidroxifenilpivurato dioxigenasa (HPPD) en un animal. 4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento comprende un agonista de dopamina. 5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento comprende levodopa y un inhibidor de descarboxilasa. 6. Un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agonista de dopamina y un medio para su administración a un animal. 7. Un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de levodopa y un medio para su administración a un animal. 8. Un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa y un medio para su administración a un animal. 9. Un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de catecol-O-metil transferasa y un medio para su administración a un animal. 10. Un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de monoamina oxidasa y un medio para su administración a un animal. 11. Un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto adicional que también es capaz de inhibir la HPPD en un animal y un medio para su administración a un animal. 12. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto adicional que también es capaz de inhibir la HPPD en un animal, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agonista de dopamina, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de levodopa junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de levodopa y un inhibidor de descarboxilasa, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de catecol-O-metil transferasa, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de HPPD y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de monoamina oxidasa y un medio para su administración a un animal. 18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, que está en una forma adecuada para la administración oral o parenteral. 31 E06709910 29-12-2011   19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que está en una forma apetecible adecuada para la administración oral seleccionada del grupo que consiste en: comprimidos; pastillas; cápsulas duras; suspensiones acuosas; suspensiones oleosas; emulsiones; polvos dispersables; gránulos dispersables; jarabes y elixires. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que está destinada al uso oral y ésta en forma de cápsulas de gelatina dura o blanda. 21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que está en una forma adecuada para administración parenteral. 22. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto 2 o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21 para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurodegenerativa. 23. Un compuesto o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que se trata dicha enfermedad. 24. Un compuesto o una composición para su uso en la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el que dicho animal es un ser humano. 25. Un compuesto una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. 32 E06709910 29-12-2011   33 E06709910 29-12-2011   34 E06709910 29-12-2011   E06709910 29-12-2011   36 E06709910 29-12-2011