Sistema de suministro de fármacos que comprende polioxazolina y un agente bioactivo.

Un sistema de suministro de fármacos que comprende una dispersión sólida de un cannabinoide amorfo en una matriz de polímero soluble en agua.

conteniendo dicha matriz de polímero soluble en agua al menos 50% en peso de polioxazolina que tiene un peso molecular de al menos 40.000 g/mol y estando contenido dicho cannabinoide en la dispersión sólida en una concentración de al menos 0,5% en peso de la matriz de polímero soluble en agua.

Sistema de suministro de fármacos que comprende polioxazolina y un agente bioactivo.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un sistema de suministro de fármacos para la liberación controlada de agentes bioactivos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un sistema de suministro de fármacos que comprende una matriz de polímero soluble en agua basada en polioxazolina y un agente bioactivo que está retenido en el interior de dicha matriz de polímero, v.g. en forma de dispersión sólida. Ejemplos de sistemas de suministro de fármacos de acuerdo con la presente invención incluyen sistemas de suministro oral y sistemas de suministro transmucosal. Estos sistemas de suministro pueden, por ejemplo, presentar la forma de un polvo, una tableta, una cápsula o una lámina mucoadhesiva.

La invención proporciona también métodos para la preparación de los sistemas de suministro de fármacos descritos en esta memoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El suministro controlado de fármacos tiene lugar cuando un polímero, sea natural o sintético, se combina juiciosamente con un agente bioactivo de tal manera que el agente bioactivo se libera del material de una manera diseñada previamente. La liberación del agente bioactivo puede ser constante durante un largo periodo, puede ser cíclica durante un largo periodo, o puede ser desencadenada por el ambiente u otros sucesos externos.

El aporte de control sobre el suministro de fármacos puede ser muy importante en ocasiones en las que no puedenutilizarse formulaciones de fármacos orales o inyectables tradicionales. Éstas incluyen situaciones que requieren la liberación lenta de fármacos solubles en agua, la liberación rápida de fármacos hidrófobos, el suministro de fármacos a sitios específicos, el suministro de fármacos utilizando sistemas de nanopartículas, el suministro de dos o más agentes con la misma formulación, y sistemas basados en portadores que pueden disolverse o degradarse y ser eliminados fácilmente. El sistema ideal de suministro de fármacos debería ser inerte, biocompatible, mecánicamente robusto, cómodo para el paciente, capaz de conseguir carga de fármaco alta, seguro contra la liberación accidental, de administración y retirada sencilla, y fácil de fabricar y esterilizar.

Para ser utilizado con éxito en formulaciones del suministro controlado de fármacos, un material polímero tiene que ser químicamente inerte y estar exento de impurezas susceptibles de lixiviación. El mismo debe tener también una estructura física apropiada, de envejecimiento indeseable mínimo, y ser fácilmente procesable. Algunos de los polímeros que se utilizan o se estudian actualmente para suministro controlado de fármacos incluyen: poli (2hidroxietilmetacrilato) ; poli (N-vinil pirrolidona) ; poli (metacrilato de metilo) ; poli (alcohol vinílico; poli (ácido acrílico) ; poliacrilamida; poli (hidroxipropilmetacrilamida) poli (etileno-co-acetato de vinilo) ; poli (etilenglicol) ; poli (ácido metacrílico) .

Sin embargo, en los últimos años han aparecido en el campo de la liberación controlada polímeros adicionales diseñados fundamentalmente para aplicaciones médicas. Muchos de estos materiales están diseñados para degradarse en el interior del cuerpo, entre ellos: polilactidas (PLA) , poliglicolidas (PGA) ; poli (lactida-co-glicolidas) (PLGA) ; polianhídridos, y poliortoésteres.

Hasta 40% de los candidatos de fármacos lipófilos no logran llegar al mercado aunque exhiben actividades farmacodinámicas interesantes. Se han investigado diversas estrategias de formulación para mejorar la solubilidad y la velocidad de disolución y con ello la biodisponibilidad oral de fármacos lipófilos. Estas estrategias incluyen solubilización, adición de agentes tensioactivos, uso de formas de fármaco polimorías/amorías diferentes, reducción del tamaño de partícula del fármaco y complejación.

Las tecnologías no tradicionales para mejorar la solubilidad y disolución de fármacos lipófilos, con inclusión de soluciones sólidas y dispersiones sólidas fármaco-polímero, han ganado una atención creciente. La aplicación farmacéutica de soluciones/dispersiones sólidas a fin de mejorar la biodisponibilidad oral se contempló por primera vez en 1961. Desde entonces, se han lanzado solamente cinco productos comerciales que utilizan el enfoque disolución/dispersión.

Se han empleado diferentes excipientes polímeros solubles en agua como portadores de soluciones/dispersiones sólidas. Entre ellos, los polietilenglicoles (PEG, Mw 1500-20.000) se utilizan muy comúnmente debido a su solubilidad satisfactoria en agua y en muchos disolventes orgánicos, puntos de fusión bajos (inferiores a 65ºC) , capacidad para solubilizar algunos compuestos y mejora de la humectabilidad de los compuestos. Otros portadores polímeros que se han sugerido como portadores en soluciones/dispersiones sólidas incluyen polivinil-pirrolidona (PVP) , poli (alcohol vinílico) (PVA) , copolímero polivinilpirrolidona-poli (acetato de vinilo) (PVP-PVA) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropil-celulosa (HPC) , poliuretanos, Poloxamer 407 y copolímero de injerto polivinilcaprolactama-poli (acetato de vinilo) -polietilenglicol (Soluplus®, BASF) .

El uso de poli (2-oxazolina) s en sistemas de suministro de fármacos y formulaciones dentales es conocido por la técnica anterior.

WO 2009/156180, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe una composición que comprende:

(a) al menos un copolímero que comprende unidades repetitivas de fórmula (I) (CH2) 2NCORA, donde RA se selecciona de tal modo que la unidad repetitiva de fórmula (I) es hidrófila; y unidades repetitivas de la fórmula

(II) (CH2) 2NCORB, donde RB se selecciona de tal modo que la unidad repetitiva de fórmula (II) es más hidrófoba que la unidad repetitiva de la fórmula (I) ; y

(b) uno o más agentes activos.

WO 02/26179 describe una composición para alivio del dolor como una forma de pelet implantable y un método para aliviar el dolor que utiliza tales pelets implantables en donde las formulaciones comprenden uno o más agentes anestésicos en combinación con uno o más agentes analgésicos y excipientes como polietilenglicol, almidón, dextrano, poli (alcohol vinílico) , poli (2-etil-2-oxazolina) y mixturas de los mismos. Los pelets no están destinados a aplicación oral. No se hace referencia alguna a la preparación de soluciones sólidas ni suspensiones sólidas amorías que incluyan el API.

US 6.730.321 describe un sistema de suministro de fármaco adecuado para administración oral que facilita una liberación pulsátil del agente activo. Se menciona poli (2-oxazolina) como un posible co-excipiente a utilizar en la formulación.

US 5.536.505 describe un sistema de matriz de liberación controlada que comprende una mixtura homogénea de poli (2-etil-2-oxazolina) y acetato de celulosa, y de un ingrediente activo soluble en agua, en donde dicho acetato de celulosa está presente en la cantidad de 95 a 20% en peso y la poli (2-etil-2-oxazolina) está presente en la cantidad de 5 a 80% en peso, basada en los porcentajes en peso totales de la poli (2-etil-2-oxazolina) y acetato de celulosa que alcanzan 100% en peso, y en donde dicho ingrediente activo está presente en la cantidad de 0, 01 a 40% en peso basado en los porcentajes en peso totales de poli (2-etil-2-oxazolina) , acetato de celulosa e ingrediente activo que ascienden a 100% en peso. Se afirma que la poli (2-etil-2-oxazolina) es compatible con el acetato de celulosa de la invención en el sentido de que es capaz de producir un film claro y una sola temperatura de transición vítrea por calorimetría de barrido diferencial o análisis dinámico-mecánico-térmico.

US 4.990.339 describe un film de tratamiento dérmico soluble en agua que comprende: (a) una capa estructural que comprende un polímero de poli (2-alquil-2-oxazolina) ; y (b) una capa de adhesivo de contacto que comprende 1075% en peso de un polímero de poli (2-alquil-2-oxazolina) , 10-75% en peso de un diluyente funcional que comprende un compuesto hidroxilado o un compuesto de ácido carboxílico; y 5-35% en peso de un agente de adherencia compatible.

US 2007/0183987 describe una composición de blanqueo dental y un gel blanqueante que comprende poli (2-etil-2ºxazolina) y un peróxido.

CA 2.253.700 describe un proceso para producir formas de dosificación sólidas por mezcla de homo- y/o copolímero de oxazolinas sustituidas en posición 2 con un ingrediente activo y extrusión de la mixtura, seguido por enfriamiento, molienda, molienda y gradación de la masa fundida que se descarga... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de suministro de fármacos que comprende una dispersión sólida de un cannabinoide amorfo en una matriz de polímero soluble en agua. conteniendo dicha matriz de polímero soluble en agua al menos 50% en peso de polioxazolina que tiene un peso molecular de al menos 40.000 g/mol y estando contenido dicho cannabinoide en la dispersión sólida en una concentración de al menos 0, 5% en peso de la matriz de polímero soluble en agua.

2. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la dispersión sólida es una solución sólida.

3. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la solución sólida tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) de al menos 45ºC.

4. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el cual el cannabinoide tiene un valor Tg menor que 40ºC.

5. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el cannabinoide tiene una Tg de -30ºC a 40ºC, y en el cual dicho cannabinoide está contenido en el sistema de suministro de fármacos en una concentración de 0, 5-30% en peso de la matriz de polímero soluble en agua.

6. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la dispersión sólida contiene el cannabinoide amorfo en la forma de nanopartículas que tienen un diámetro medio volumétrico ponderado inferior a 100 nm.

7. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la polioxazolina tiene un peso molecular de al menos 80.000 g/mol, preferiblemente de al menos 150.000 g/mol, y muy preferiblemente de al menos 200.000 g/mol.

8. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la polioxazolina es poli (N-acilalquilenimina) en la que las unidades repetitivas tienen la fórmula (CH2) mNCOR1; seleccionándose R1 de H, alquilo C1-22, cicloalquilo, aralquilo, arilo; y siendo m 2 ó 3.

9. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la matriz de polímero soluble en agua represent.

2. 99, 999% en peso del sistema de suministro de fármacos.

10. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema de suministro de fármacos se selecciona de un polvo, una tableta. una cápsula y una lámina mucoadhesiva.

11. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sistema de suministro de fármacos es un polvo que tiene un diámetro medio másico ponderado de 0, 1-250 μm.

12. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual el sistema de suministro de fármacos es una unidad de dosificación oral seleccionada de una tableta y una cápsula. comprendiendo dicha unidad de dosificación oral un sistema de suministro de fármacos en polvo de acuerdo con la reivindicación 11.

13. Sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el cual el sistema de suministro de fármacos es una lámina mucoadhesiva que comprende al menos 20% en peso de una matriz de polímero soluble en agua en forma de un film delgado.

14. Un método de preparación de un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores. que comprende:

● combinar un disolvente. la polioxazolina y el cannabinoide para formar una solución de la polioxazolina en el disolvente, conteniendo dicha solución el cannabinoide en forma dispersada y/o disuelta; y

● eliminar el disolvente de la solución.

15. Un método de preparación de un sistema de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende:

● combinar el cannabinoide y la polioxazolina para formar una mixtura que tiene una temperatura superior a la temperatura de transición vítrea de dicha mixtura;

● enfriar la mixtura a una temperatura inferior a dicha temperatura de transición vítrea.