PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE ÉSTERES QUIRALES, PRODUCTO OBTENIDO Y UTILIZACIÓN.

Procedimiento de síntesis enantioselectiva de ésteres quirales, producto obtenido y utilización.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de diversos ésteres quirales con una elevada pureza enantiomérica

, mediante reacciones de hidrogenación catalítica de ésteres de enol. Los ésteres quirales obtenidos y su uso para preparar, mediante hidrólisis, los correspondientes 2-alcanoles quirales son igualmente objetos de la presente invención.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330935.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PIZZANO MANCERA,ANTONIO, KLEMAN,Patryk, CADIERNO MENÉNDEZ,Victorio, GARCÍA GARRIDO,Sergio Emilio, GONZÁLEZ LISTE,Pedro José.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > C07F15/00 (Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/66 (Esteres de ácidos carboxílicos cuyo grupo carboxilo esterificado está unido a un átomo de carbono acíclico y en los que uno de los grupos OH, O-metal, — CHO, cetona, éter, aciloxi, grupos grupos o grupos se encuentra en la parte ácida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/675 (de ácidos hidroxicarboxílicos saturados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B53/00 (Síntesis asimétricas)
  • SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES > PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL > PROCEDIMIENTOS QUIMICOS O FISICOS, p. ej. CATALISIS,... > Catalizadores que contienen metales, óxidos o hidróxidos... > B01J23/46 (Rutenio, rodio, osmio o iridio)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/732 (de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos > C07C67/283 (por hidrogenación de enlaces insaturados carbono-carbono)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de síntesis enantioselectiva de ésteres quirales, producto obtenido y utilización.

SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCION

Los 2-alcanoles quirales y sus ésteres son dos clases de productos con una gran versatilidad sintética, que pueden utilizarse en la preparación de una amplia variedad de compuestos con interés industrial. El objeto de la presente invención es un procedimiento 10 para la preparación de diversos ésteres quirales con una elevada pureza enantiomérica, mediante reacciones de hidrogenación catalítica de ésteres de enol, así como su conversión en los correspondientes 2-alcanoles quirales.

ESTADO DE LA TECNICA 15

Los 2-alcanoles de formula general A en la cual R1es un alquilo, constituyen un grupo de compuestos quirales con una gran versatilidad sintética, que se utilizan en la obtención de productos quirales con interés en la preparación de derivados farmacéuticos, agroquímicos o en la preparación de nuevos materiales. Debido a esta importante demanda, el desarrollo 20 de métodos eficientes de síntesis de estos compuestos con una enantioselectividad elevada es un objetivo de gran interés.

Un procedimiento sencillo para la obtención de los alcoholes A consiste en la hidrogenación de las cetonas B. Si bien esta reacción ha dado lugar a excelentes resultados en el caso de 25 las aril cetonas en las cuales R1 = arilo y los ï?¢-hidroxiésteres en los que R1 = CH2-CO2R2, R2 = alquilo, la aplicación de esta reacción en la obtención de los 2-alcanoles no ha dado lugar a resultados satisfactorios y aún no se ha descrito un sistema catalítico eficiente que permita preparar una amplia diversidad de estos alcoholes alifáticos con buenos niveles de actividad catalítica y enantioselectividad. 30

Entre los resultados obtenidos en la hidrogenación de cetonas alifáticas, los resultados más destacados se han obtenido mediante reacciones de transferencia de hidrógeno. Por ejemplo, Reetz y colaboradores [J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 1044] han descrito un 5 catalizador de rutenio con ligandos difosfonito, que ofrece valores relativamente elevados de enantioselectividad en la reducción de diversas metilalquil cetonas. Estos valores dependen, no obstante, del tamaño del grupo alquilo. Así oscilan entre el 82 y el 90 % ee en el caso de sustituyentes lineales, y entre 79 y 99 % ee para los ramificados. Otro precedente destacado se debe al grupo de Deng, que ha descrito un catalizador de rodio que forma micelas en 10 agua y efectúa la reducción en condiciones de transferencia de hidrógeno, utilizando un exceso de formiato sódico. En este caso la enantioselectividad de los sustratos con sustituyentes lineales varía entre el 76 y el 94 % ee, y entre 84 y el 95 % ee para los ramificados. En los dos precedentes mencionados las cargas de catalizador son relativamente elevadas (S/C = 100) . 15

Por el contrario, los procedimientos enzimáticos han dado lugar a resultados notables en la preparación de alcoholes alifáticos A por reducción de cetonas [Xu, J. â?"H. Biotech. Adv. 2012, 30, 1279]. Normalmente, estos procesos cursan con una enantioselectividad muy elevada, pero revisten una notable complejidad. En primer lugar las enzimas empleadas 20 (cetoreductasas o alcohol deshidrogenasas) necesitan la presencia de un cofactor, por ejemplo NAD (P) H como fuente de hidruro para su funcionamiento. Este cofactor tiene un coste elevado por lo que es necesaria su regeneración en el medio de reacción. Además, la enzima actúa en un medio acuoso y su compatibilidad con disolventes orgánicos depende de cada reacción. Finalmente, la obtención de uno u otro enantiómero del alcohol requiere 25 de enzimas diferentes.

Alternativamente, se han desarrollado procedimientos de preparación de ésteres C con elevada pureza enantiomérica, en los cuales R1 = alquilo y R3 = alquilo o arilo, mediante la resolución cinética dinámica de mezclas racémicas de los alcoholes A. Debe añadirse que 30

los ésteres C son precursores directos de los alcoholes A, mediante una sencilla reacción de hidrólisis. Las reacciones de resolución cinética dinámica implican el empleo simultáneo de dos catalizadores, enzima y complejo metálico, en un proceso que supone la acilación de uno de los enantiómeros de la mezcla racémica y la inversión de la configuración del segundo enantiómero por efecto del catalizador metálico, que es finalmente acilado por la 5 enzima [Alcántara, A. R. et al. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2585]. De este modo se obtienen rendimientos de los ésteres C con valores de conversión superiores al 50 %, superando la limitación de las resoluciones cinéticas convencionales. Este procedimiento depende de una manera crítica de las condiciones de reacción, que han de ser compatibles con los dos procesos catalíticos, aspecto que complica el diseño de un proceso eficiente. 10 Por otra parte, las lipasas utilizadas en estos procesos dan lugar al éster con configuración R. Por el contrario, la obtención del producto con configuración S es mucho más difícil y requiere el empleo de una enzima alternativa, subtilisina. Esta última tiene poca estabilidad térmica en las condiciones en las que normalmente operan los catalizadores de racemización, dificultando la obtención de buenos valores de conversión [BÃckvall, J. E. et 15 al. Chem. Eur. J. 2006, 12, 225].

Una aproximación alternativa para la preparación de los 2-alcanoles quiralesse basa en la hidrogenación enantioselectiva de los ésteres de enol D, que da lugar a los correspondientes ésteres quirales C, seguida de una etapa de hidrólisis del grupo éster. En 20 la bibliografía se ha descrito la hidrogenación de diversos ésteres de enol en los que el sustituyente R1 es un grupo electrón atractor como fosfonato, CN, carboxilato, CF3, arilo o alcoxicarbonilo [Burk, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8519; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345], con excesos enantioméricos elevados. A este respecto debe mencionarse que catalizadores de Rh basados en ligandos fosfina-fosfito dan lugar a valores elevados de 25 enantioselectividad en la hidrogenación de sustratos con sustituyentes aromáticos, fosfonato y CF3 [Vidal, A. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3025]. Por el contrario, la reducción de los ésteres de enol en los que R1es un grupo alquilo lineal o bencilo no ha dado lugar, hasta este momento, a resultados satisfactorios. En la bibliografía se ha descrito la hidrogenación de algunos sustratos de esta clase con catalizadores de rodio a presiones elevadas, entre 30 40 y 60 bar H2. El uso de fosforamiditos (Ding, K. Tetrahedron 2012, 68, 7581) ha dado lugar a valores entre el 87 y el 90 % ee en la hidrogenación de sustratos con sustituyentes alquilo linealesen la posición R1. Por otra parte, el empleo de catalizadores con ligandos fosfito ha permitido obtener hasta un 90 % ee en la hidrogenación de un furil ester (R1 = n-Bu) , que aumenta hasta el 94 % ee en la reacción llevada a cabo a -20 º C [Reetz, M. T. Org. Lett. 35

2003, 5, 3099]. En un precedente relacionado, el último catalizador, a una presión de 60 bar de H2 hidrogena benzoatos E con fragmentos vinilo sustituidos en las posiciones 1 y 2, con niveles elevados de enantioselectividad que oscilan entre el 96 % y el 77 % ee [Goossen, L. J.Org. Lett. 2003, 5, 3099]

La naturaleza del sustituyente R1 tiene una influencia profunda en el curso de la hidrogenación de los compuestos D. Así, en el caso del catalizador basado en la difosfina Me-DuPHOS, se obtienen enantioselecitividades del 89 y el 94 % ee en el caso de los 10 acetatos (R3= Me) con sustituyentes R1 = Ph y R1 = CF3, respectivamente [Burk, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8519]. Por su parte en el caso de un sustituyente alquenilo, este catalizador ofrece un 94 % ee [EP - 872467 A1 y US - 5886214 A1], mientras... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de síntesis enantioselectiva de ésteres quirales de fórmula estructural 2, o su enantiómero, a partir de un sustrato que comprende un éster de enol de fórmula estructural 1, 5

donde Râ? es un grupo alquilo o arilo, X es un sustituyente bencilo o alquilo y n puede tomar valores 0, 1 o 2, y caracterizado porque el procedimiento comprende la hidrogenación catalítica del éster de fórmula 1, donde los átomos del hidrógeno gaseoso pueden 10 presentarse en su forma isotópica de masa atómica 1 o como deuterio, en presencia de un complejo de rodio que contiene un fosforado quiral.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el complejo de rodio incluye un ligando L1: 15

que contiene una función fosfina y otra fosfito, enlazadas por un puente X-Y siendo:

- X-Y: un fragmento de dos átomos de carbono que pueden ser tanto alquílicos, alquenílicos o formar parte de un anillo aromático simple o condensado de dos átomos de carbono entre 20 los átomos de fósforo;

- R1 y R2 son grupos arilo o alquilo lineales, ramificados o cíclicos;

- R3a y R3b son arilos o alquilos lineales, ramificados o cíclicos.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo [P (OR3a) (OR3b) ] 25 corresponde a la estructura:

o su enantiómero, que contiene a un grupo bifenilo con quiralidad axial en el que R4 se selecciona entre H, Me o terc-butilo.

4. Procedimientosegún la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo [P (OR3a) (OR3b) ] 5 corresponde a la estructura:

o su enantiómero, que contiene un grupo binaftilo con quiralidad axial en el que R5 se selecciona entre H o metilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo [P (OR3a) (OR3b) ] corresponde a la estructura:

o su enantiómero, que contiene a un grupo binaftilo parcialmente hidrogenado con quiralidad axial, en el que R6 se selecciona entre H, terc-butilo o metilo. 15

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se desarrolla en el sustrato puro sin la adición de disolvente.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque 20 se desarrolla en una mezcla de sustrato y un disolvente en proporción 1:1 en peso.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el disolvente se selecciona entre diclorometano, tetrahidrofurano y metanol.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque 5 se utiliza deuterio gaseoso para obtener ésteres quirales según la fórmula estructural:

10. Esteres quirales obtenidos mediante un procedimiento según una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 9.

11. Utilización de ésteres quirales según la reivindicación 10 para la obtención de alcoholes quirales de fórmula estructural:

mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

(a) tratamiento del éster 2 con una base en agua o en un primer disolvente orgánico (b) tratamiento del medio de reacción con agua (c) extracción en un segundo disolvente orgánico

(d) separación de las fases 20

(e) secado de la fase orgánica y obtención del alcohol mediante evaporación del disolvente.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque la base se selecciona entre un hidróxido o un carbonato alcalino. 25

13. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizada porque el primer disolvente orgánico se selecciona entre metanol, etanol y tetrahidrofurano.

14. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el segundo disolvente orgánico se selecciona entre éter dietílico, diclorometano y acetato de 5 etilo.