Receptor soluble del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (suPAR) como marcador predictivo de enfermedades cardiovasculares.

Un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en un sujeto mamífero

(por ej., humano), que aparentemente está sano, comprendiendo el procedimiento:

(a) realizar una medición in vitro del nivel de un marcador en forma de (i) receptor soluble del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (suPAR), y/o (ii) productos de escisión de D2D3 de suPAR en una o más muestras, que comprenden un fluido biológico derivado de dicho sujeto, opcionalmente obtenido en diferentes puntos de tiempo y

(b) usar el uno o más valores de la medición obtenidos como factor en dicha predicción, por ejemplo por medio de comparación con un valor de referencia.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/064497.

Solicitante: HVIDOVRE HOSPITAL.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: KETTEGARD ALLÉ 30 2650 HVIDOVRE DINAMARCA.

Inventor/es: ANDERSEN, OVE, EUGEN-OLSEN,JESPER, HAUGAARD,STEEN B.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/50 (Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q))

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Fragmento de la descripción:

Receptor soluble del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (suPAR) como marcador predictivo de enfermedades cardiovasculares 5

Campo de la invención La invención está dirigida a procedimientos para predecir el riesgo de aparición de enfermedad cardiovascular.

Antecedentes de la invención El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de hipertensión, resistencia a la insulina con incremento de producción de glucosa y disminución de uso de glucosa, obesidad central (abdominal) , dislipidemia (es decir, niveles elevados e triglicéridos y reducción del colesterol de lipoproteínas de alta densidad) e incremento de los niveles de IL-6 y de la producción de TN-a.

El síndrome metabólico ha emergido como un importante grupo de factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades ateroscleróticas, por ejemplo enfermedad cardiovascular aterotrombótica (ECV) prevalente e incidente, cardiopatía coronaria (CPC) , ictus, enfermedad de arterias periféricas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como diabetes de tipo 2. Estímulos tales como la sobre nutrición, la inactividad física y el envejecimiento pueden tener como resultado hipersecreción de citocinas y, en última instancia, conducen a resistencia a la insulina y diabetes en algunos, aunque no en todos, sujetos humanos. De acuerdo con los criterios clínicos desarrollados por las Guías del Panel de Tratamiento de Adultos III (ATP III) , se ha estimado que 1 de 4 adultos que viven en Estados Unidos merece el diagnóstico de síndrome metabólico; no obstante, no todos los individuos obesos desarrollan este síndrome. La enfermedad cardiovascular y la diabetes de tipo 2 son causas principales de muerte y enfermedad en los países desarrollados y estas enfermedades crónicas se están convirtiendo en un problema de salud dominante en todo el mundo. El diagnóstico precoz del síndrome metabólico y la predicción del diagnóstico precoz de acontecimientos cardiovasculares futuros y diabetes mejoraría considerablemente las posibilidades de éxito del tratamiento profiláctico y terapéutico.

La inflamación de grado bajo es un factor desencadenante del síndrome metabólico. En la actualidad, se usan los niveles en sangre de las citocinas proinflamatorias, de la proteína C reactiva hipersensible (hs-CRP) , de interleucina 6 (IL-6) , del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) , del amiloide A sérico (AAS) , de fibrinógeno y albúmina, la viscosidad en plasma, la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el recuento de leucocitos para indicar la presencia de inflamación de grado bajo y, por tanto, para predecir el riesgo de desarrollar síndrome metabólico, asociado con factores de riesgo vascular y con enfermedad cardiovascular aterotrombótica (EDV) prevalente e incidente, cardiopatía coronaria (CPC) , ictus, enfermedad de las arterias periféricas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y diabetes de tipo 2.

Aunque los individuos aparentemente sanos desarrollan síndrome metabólico, en los últimos años se ha puesto de manifiesto que los individuos infectados por VOH en tratamiento también pueden desarrollar síndrome metabólico. La extensa implementación del tratamiento antirretroviral altamente activo (HARRT) en los países occidentales, desde 1996 en adelante, ha aumentado la prevalencia de los pacientes infectados por VIH que viven mucho tiempo con supresión de ARN del VOH y recuentos de CD4 bastante altos. No obstante, los efectos adversos del HAART,

en particular la administración de inhibidores de la proteasa, conducen a una forma de síndrome metabólico, similar a la observada en individuos obesos no infectados por VIH, incluida la resistencia a la insulina, redistribución de la grasa, dislipidemia y otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar herramientas predictivas y para el diagnóstico precoz para prevenir in incremento de la morbididad y la mortalidad de pacientes infectados por VIH en tratamiento con HAART que muestren este grupo de fenotipos dismetabólicos. El estado inmunológico de un individuo afecta a su estado metabólico, que se refleja en el nivel de marcadores inmunológicos, por ejemplo TNF-a y IL-6. Se ha demostrado que estos marcadores inmunológicos se correlacionan inversamente con los síntomas de síndrome metabólico en pacientes infectados por VIH así como en sujetos negativos para el VIH; no obstante, los datos no son consistentes y se necesitan marcadores predictivos más estables y más fuertes.

El receptor del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR, CD87) es el receptor celular de la uroquinasa (uPA) y se expresa en la mayoría de los leucocitos, incluidos monocitos, macrófagos, neutrófilos y plaquetas. El uPAR es un antígeno de activación en monocitos y linfocitos T. El uPAR se puede desprender de la superficie celular y generar una forma soluble del receptor (suPAR) que carece del anclaje GPI. El mecanismo de desprendimiento no se conoce bien pero se puede producir mediante escisión del anclaje GPI catalizado por una fosfolipasa D específica de GPI. Las formas solubles del uPAR (suPAR) se han identificado en sobrenadantes de cultivos celulares y en diversos fluidos biológicos, tales como ascitis tumoral, fluido ascítico, suero, plasma y orina. El origen celular del suPAR circulante no se conoce. Muchas células, si no todas, que expresan uPAR también desprenden formas solubles del receptor cuando se cultivan in vitro.

Svendsen et al (2006) Surgical Infections 7, 463 - 471 divulgaron que concentraciones preoperatorias elevadas de suPAR estaban asociadas con el desarrollo de neumonía tras la cirugía de cáncer colorrectal.

El documento WO 2005/116077 divulgó el uso de un ligando que se une a un complejo uPA-uPAR binario, pero que no inhibe la unión uPA-uPAR, en el tratamiento de un gran número de enfermedades, incluidos varios tipos de 5 cáncer y enfermedades cardiovasculares (tales como aterosclerosis) .

El documento WO 2003/031650 A2 proporciona datos experimentales de que el gen correspondiente al suPAR pertenece a una multitud de genes que están regulados por aumento o por disminución en las muestras biológicas de individuos con enfermedad cardiovascular.

Sloand et al (2004) Blood 104 (11) , parte 1, 84A sugieren el uso de suPAR para predecir el riesgo de desarrollar trombosis en sujetos humanos que tienen hemoglobinuria paroxísmica nocturna.

Sumario de la invención La memoria descriptiva proporciona un procedimiento para diagnosticar inflamación de grado bajo y/o síndrome metabólico en un sujeto mamífero, en particular un sujeto humano, que comprende:

(a) realizar una medición in vitro del nivel de un marcador en forma de receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa soluble (suPAR) , y

(b) usar el uno o más valores de la medición obtenidos como factor en el diagnóstico de la inflamación de grado bajo y/o síndrome metabólico.

La medición en la etapa (b) puede además compararse con un valor de referencia en el que un incremento del nivel

de dicho marcador indica el grado de inflamación de grado bajo. Es preferible que el sujeto mamífero no haya recibido ninguna transfusión de sangre en las 24 horas (más preferentemente 48 horas o una semana) anteriores a la extracción de la muestra para la medición in vitro de los niveles de suPAR.

La memoria descriptiva también está dirigida a un procedimiento para detectar el nivel de inflamación de grado bajo en un sujeto mamífero que comprende:

(a) aislar una muestra de un sujeto;

(b) medir el nivel de un marcador en forma de (i) receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa soluble (suPAR) , y/o (ii) productos de escisión de D2D3 de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para predecir el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en un sujeto mamífero (por ej.,

humano) , que aparentemente está sano, comprendiendo el procedimiento: 5

(a) realizar una medición in vitro del nivel de un marcador en forma de (i) receptor soluble del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (suPAR) , y/o (ii) productos de escisión de D2D3 de suPAR en una o más muestras, que comprenden un fluido biológico derivado de dicho sujeto, opcionalmente obtenido en diferentes puntos de tiempo y

(b) usar el uno o más valores de la medición obtenidos como factor en dicha predicción, por ejemplo por medio de comparación con un valor de referencia.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además comparar el riesgo predicho en uno

o más puntos de tiempo para evaluar la eficacia de un curso profiláctico de acción (por ejemplo, ejercicio físico) y/o 15 de un tratamiento.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el nivel de dicho marcador se reduce en al menos aproximadamente el 10 % y/o 1 ng/ml.

4. . El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un aumento de al menos aproximadamente el 10 % y/o 1 ng/ml en el marcador en la muestra en comparación con dicha muestra de referencia se toma como una indicación de una mayor probabilidad de la enfermedad.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho procedimiento comprende además la realización de una prueba de tolerancia a la glucosa, y/o un ensayo de TNF-alfa, IL-6, el recuento de leucocitos, glucosa en plasma en ayunas o glucosa en sangre en ayunas, la presión arterial, colesterol, la proteína C reactiva y/o los niveles de triglicéridos.