Procedimiento de preparación de polímeros en estrella.

Procedimiento de preparación de polímeros en estrella a base de un monómero de lactida y de un monómero de glicolida o de un monómero de lactida

, por apertura del ciclo en presencia de un catalizador, caracterizado porque:

- el catalizador tiene por fórmula:**Fórmula**

en la que R es un haloalquilo de C1 a C6;

- el cebador es un poliol que comprende de 3 a 6 funciones hidroxilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2011/000601.

Solicitante: IPSEN PHARMA S.A.S.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 65, QUAI GEORGES GORSE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.

Inventor/es: CHERIF-CHEIKH, ROLAND, MARTIN-VACA, BLANCA, BOURISSOU, DIDIER, ALBA,Aurélie, DE SOUSA DELGADO,ANNE-PAULA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones... > C08G63/82 (caracterizados por el catalizador empleado)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones... > C08G63/08 (Lactonas o lactidas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones... > C08G63/87 (No metales o sus intercompuestos (boro C08G 63/84))

PDF original: ES-2532707_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de polímeros en estrella CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud tiene como objetivo un procedimiento de preparación de polímeros en estrella, a base de lactlda y/o de gllcollda. Este procedimiento se puede controlar fácilmente y presenta una mejor eficacia que los procedimientos de la técnica anterior. Es particularmente interesante porque los polímeros obtenidos están funcionalizados en todas las ramas de la estrella y esto también en el caso de los oligómeros.

ESTADO DE LA TÉCNICA

En la actualidad se presta una atención creciente a los polímeros sintéticos para la elaboración de órganos artificiales y la formulación de medicamentos [Chem. Eng. News 21, 79 (6), 3], Los polímeros implicados deben respetar varios criterios y, en particular, deben ser blocompatlbles. El carácter biodegradable es una ventaja suplementaria si el polímero debe eliminarse después de un periodo apropiado de implante en un organismo. A este respecto, los copolímeros a base de ácido láctico y gllcóllco (PLGA) presentan un interés muy grande porque son sensibles a la hidrólisis y se degradan in vivo con liberación de subproductos no tóxicos. El campo de aplicación de los PLGA es muy amplio (Adv. Mater. 1996, 8, 35 y Chemosphere 21, 43, 49). En el campo quirúrgico se usan para la síntesis de hilos multlhebra, suturas, Implantes, prótesis,... En farmacología permiten la encapsulación, la transferencia y la liberación controlada de principios activos. Para todas estas aplicaciones uno de los factores clave es la velocidad de degradación de los PLGA que depende, por supuesto, de su estructura (longitud de la cadena, dispersión, proporción, estereoquímica y encadenamiento de los monómeros,...).

Los polímeros ramificados, entre los que figuran los polímeros en estrella, los dendrímeros y los polímeros hiper- ramlflcados, han sido objeto de numerosos estudios por sus propiedades Teológicas y mecánicas interesantes.

En particular, los polímeros en estrella, o polímeros de arquitectura en estrella, pueden ser usados en la administración de principios activos y presentan perfiles de liberación Interesantes. Este tipo de polímero se prepara generalmente a partir de cebadores pollóllcos que comprenden n funciones alcohol para producir estrellas de n ramas.

Además los polímeros en estrella presentan temperaturas de transición vitrea, asi como una viscosidad en estado vitreo, diferentes de las de sus equivalentes lineales. Esto es lo mismo en lo que se refiere a su cristalinidad -y por lo tanto su temperatura de fusión- que es igualmente diferente de la de sus equivalentes lineales. En particular se ha descrito que los polímeros de masa molecular elevada presentan una temperatura de transición vitrea y una temperatura de fusión más pequeñas que sus equivalentes lineales. Sin embargo, la fase cristalina sigue siendo de la misma naturaleza en las dos arquitecturas.

Un polímero en estrella biodegradable (por ejemplo, el PLGA) tendrá una velocidad de degradación inicial mucho más rápida que su equivalente lineal de la misma masa. En efecto, se ha demostrado que por hidrólisis química o enzimática, las primeras rupturas de enlaces éster se realizan en el núcleo de la estrella cerca del cebador, liberando así polímeros lineales de masa molecular más pequeña. Así, la velocidad de liberación y de degradación se debe correlacionar con la estructura de la matriz polimérica.

Estas diferencias en las propiedades dan acceso por lo tanto a nuevas matrices interesantes. Por ejemplo, la encapsulación de los principios activos en polímeros en estrella por PLGA ha sido descrita en A. Breitenbach, Y. X. Li, T. Kissel, Journal of Controlled Release 2, 64, 167.

La polimerización por apertura del ciclo a partir de complejos metálicos para la síntesis de polímeros de arquitectura en estrella ha sido descrita desde los años 9. Principalmente se preparan en disolución o en masa, con catalizadores metálicos tales como el octanoato de estaño, aunque se ha informado de otros sistemas a base de Fe, Zn, Al,... (H. R. Kricheldorf, Polymer for Advanced Technologies 22, 13, 969; A. Finne, A.-C. Albertsson, Biomacromolecules 22, 3, 684; H. R. Kricheldorf, H. Flachmann-Thiessen, G. Schwarz, Biomacromolecules 24, 5, 492; I. Arvanitoyannis, A. Nakayama, E. Psomiadou, N. Kawasaki, N. Yamamoto, Polymer 1996, 37, 651).

Flay muy pocos ejemplos en la bibliografía de síntesis de polímeros en estrella a base de ácido láctico (PLA) con catalizadores metálicos. En 27, K. Numata, R. K. Srivastava, A. Finne-Wistrand, A.-C. Albertsson, Y. Doi, H. Abe, Biomacromolecules 27, 8, 3115 han descrito por primera vez la polimerización enzimática en masa de la lactida en presencia de polioles. Se obtienen PLA en estrella, de 2 a 22 ramas, con índices de polimolecularidad comprendidos entre 1, y 1,5, en presencia de lipasa PS, a 14°C, después de 5 a 7 días de polimerización.

Los ejemplos de preparación de poliésteres de arquitectura en estrella por medio de catalizadores orgánicos se refieren a monómeros distintos de la lactida, tales como la ó-valerolactona o la e-caprolactona (F. Sanda, H. Sanada, Y. Shibasaki, T. Endo, Macromolecules 22, 35, 68 ; P. V. Persson, J. Casas, T. Iversen, A. Cordova, Macromolecules 26, 39, 2819 y F. Zeng, H. Lee, M. Chidiac, C. Alien, Biomacromolecules 25, 6, 214). Con los

catalizadores usados (ácidos fumárico o láctico), las temperaturas de reacción necesarias son relativamente elevadas (del orden de 9°C).

Los ejemplos descritos de apertura del ciclo organocatalizado de la lactida se basan todos en macrocebadores. En la actualidad no existe ningún sistema catalítico eficaz para la síntesis de oligómeros de masas moleculares pequeñas a partir de un poliol que asegure una funcionalización total de las ramas.

La Solicitante ha desarrollado un nuevo procedimiento no metálico, fácilmente controlable y que presenta una mejor eficacia que los procedimientos de la técnica anterior en el caso de los oligómeros.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención tiene como objetivo por lo tanto un procedimiento de preparación de polímeros en estrella a base de un monómero de lactida y de un monómero de glicolida o de un monómero de lactida, por apertura del ciclo en presencia de un catalizador, en el que:

el catalizador tiene por fórmula:

O

HO-SR

a

en la que R es un haloalqullo de Ci a C6;

el cebador es un poliol que comprende de 3 a 6 funciones hidroxilo.

Preferentemente, el monómero es lactida.

Preferentemente, los polímeros se preparan a base de un monómero de lactida y de un monómero de glicolida.

Preferentemente, la reacción tiene lugar en un disolvente orgánico, de forma aún más preferente en un disolvente halogenado o aromático.

Preferentemente, el disolvente es un disolvente halogenado, preferentemente el disolvente es el diclorometano. Preferentemente, el cebador es un poliol que comprende de 3 a 4 funciones hidróxilo.

Preferentemente, el cebador es el glicerol.

Preferentemente, el catalizador es el ácido trifluorometanosulfónico.

Preferentemente, la temperatura de reacción es de a 15°C, de forma más preferida de 2 a 45°C.

Preferentemente, la relación inicial concentración de monómero/concentración de funciones -OH en el cebador es de 2/1 a 1/1.

Preferentemente, la relación inicial concentración de monómero/concentración de funciones -OH en el cebador es de 1/1 a 2/1.

Preferentemente, la relación inicial concentración de monómero/concentración de funciones -OH en el cebador es de 2/1 a 4/1.

Preferentemente, la relación inicial concentración de catalizador/concentración de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella a base de un monómero de lactida y de un monómero de glicolida o de un monómero de lactida, por apertura del ciclo en presencia de un catalizador, caracterizado porque:

el catalizador tiene por fórmula:

en la que R es un haloalquilo de Ci a C6;

el cebador es un pollol que comprende de 3 a 6 funciones hldroxllo.

2.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 1, en el que el monómero es la lactida.

3.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 1, en el que los polímeros se preparan a base de un monómero de lactida y un monómero de glicolida.

4.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente en un disolvente halogenado o aromático.

5.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente es un disolvente halogenado, preferentemente el disolvente es el diclorometano.

6.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el cebador es un poliol que comprende de 3 a 4 funciones hidroxilo.

7.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 6, en el que el cebador es el glicerol.

8.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el catalizador es el ácido trifluorometanosulfónico.

9.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la temperatura de reacción es de a 15°C, preferentemente de 2 a 45°C.

1.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la relación inicial concentración de monómero/concentración de funciones -OH en el cebadores de 2/1 a 1/1.

11. Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 1, en el que la relación inicial concentración de monómero/concentración de funciones -OH en el cebadores de 1/1 a 2/1.

12.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 11, en el que la relación inicial concentración de monómero/concentración de funciones -OH en el cebadores de 2/1 a 4/1.

13.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la relación inicial concentración de catalizador/concentración de funciones -OH en el cebadores de ,1 a 2.

14.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 13, en el que la relación inicial concentración de catalizador/concentración de funciones -OH en el cebadores de ,2 a 1.

15.- Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según la reivindicación 14, en el que la relación inicial concentración de catalizador/concentración de funciones -OH en el cebadores de ,3 a 6.

O

**(Ver fórmula)**

II

O