Nueva forma sólida de un microbiocida.

Modificación cristalina C de syn-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico racémica, en la que dicha modificación cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, expresado en términos de espaciamientos de intensidades relativas, en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende las siguientes líneas características: 13,74 Å

(fuerte), 7,95 Å (débil), 6,94 Å (media), 6,04 Å (débil), 4,43 Å (media) y 3,72 Å (fuerte).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/001259.

Solicitante: SYNGENTA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: EUROPEAN REGIONAL CENTRE PRIESTLEY ROAD SURREY RESEARCH PARK GUILDFORD SURREY GU2 7YH REINO UNIDO.

Inventor/es: SHAH, SHAILESH, GEORGE, NEIL, BONNETT,Paul,Edward, JONES,IAN KEVIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/56 (1,2-1,2-Diazoles; 1,2-Diazoles hidrogenados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > BIOCIDAS, SUSTANCIAS QUE REPELEN O QUE ATRAEN A ANIMALES... > A01P3/00 (Fungicidas)

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Fragmento de la descripción:

Nueva forma sólida de un microbiocida

La presente invención se refiere a una nueva forma sólida de (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)- amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, a composiciones que comprenden esta nueva forma sólida, y al uso de la misma en el control de infestación de la enfermedad en plantas cultivadas.

La amida mencionada anteriormente es un fungicida valioso, y se describe, por ejemplo, en los documentos WO

4/35589 y WO 6/37632.

La (9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico tiene la estructura de la fórmula (I), y también se denomina aquí como "compuesto de fórmula (I)":

**(Ver fórmula)**

El compuesto de fórmula (I) puede aparecer en 4 formas estereoisómeras, mostradas como dos pares de enantiómeros de fórmulas syn1/syn2 y anti1/ant¡2 respectivamente:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

syn1 syn2

**(Ver fórmula)**

anU1 antl2

Según la invención, "syn-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxílico racémica" o "compuesto syn de fórmula (I) racémico" significa una mezcla racémica de compuestos de fórmula syn1 y syn2.

Según la invención, "anti-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluoromet¡l-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxílico racémica" o "compuesto anti de fórmula (I) racémico" significa una mezcla racémica de compuestos de fórmula ant¡1 y ant¡2.

Nuevo polimorfo del compuesto syn de fórmula (I) racémico ("modificación C"):

El material cristalino del compuesto syn de fórmula (I) racémico que tiene un único punto de fusión de 11-112°C (pureza diastereómera: 9%) se describe en el documento WO 4/35589. Este material cristalino se denominará aquí como "modificación cristalina A del compuesto syn de fórmula (I) racémico". Una segunda forma cristalina del compuesto syn de fórmula (I) racémico se describe en el documento WO 27/31323, y se denominará aquí como "modificación cristalina B del compuesto syn de fórmula (I) racémico".

En el documento WO 4/35589 se describe un material amorfo que es una mezcla de compuestos syn y anti de fórmula (I) en una relación syn/anti de 35:65.

Diversas modificaciones cristalinas de compuestos químicos pueden mostrar propiedades físicas muy diferentes, que pueden conducir a problemas impredecibles durante la preparación y procesamiento técnicos de estos

compuestos. Las características de las modificaciones cristalinas tienen frecuentemente una influencia crucial sobre la capacidad de separación (filtración), agitabilidad (forma del cristal), actividad superficial (formación de espuma), velocidad de secado, solubilidad, calidad, capacidad de formulación, estabilidad durante el almacenamiento, y bioeficacia de, por ejemplo, compuestos farmacéutica y agroquímicamente activos. Por ejemplo, las propiedades de trituración y formulación (por ejemplo granulación, molienda, mezclamiento, disolución) de los productos pueden ser completamente diferentes, dependiendo de la modificación respectiva. Puesto que, dependiendo del procedimiento de formulación ideado, son de importancia las propiedades físicas diferentes de los productos respectivos, es especialmente ventajoso encontrar la forma cristalina óptimamente adecuada para el procedimiento de formulación respectivo. Además, una modificación puede se transformar repentinamente en otra modificación indeseada bajo ciertas condiciones termodinámicas que podría conducir, por ejemplo, a una menor estabilidad durante el almacenamiento de un material agroquímico formulado. El número de estados polimórficos de un compuesto químico es impredecible. El estado polimórfico más estable puede no formarse debido a que la velocidad de formación de nuevos cristales a partir de una disolución puede ser extremadamente lenta.

Por lo tanto, es el objetivo de la presente invención proporcionar específicamente una nueva modificación cristalina del compuesto syn de fórmula I racémico con buenas propiedades en relación con la formulación del ingrediente activo y su capacidad de almacenamiento, ya sea como material sólido o en formulaciones típicas usadas en agroquímica, tal como un concentrado en suspensión (SC).

La presente invención se refiere a una modificación cristalina C del compuesto syn de fórmula (I) racémico ("modificación C"), en la que dicha modificación cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, expresado en términos de espaciamientos d e intensidades relativas, en el que dicho patrón de difracción de rayos x de polvo comprende las siguientes líneas características: 13,74 A (fuerte), 7,95 Á (débil), 6,94 Á (media), 6,4 A (débil), 4,43 A (media) y 3,72 A (fuerte). El patrón de difracción de rayos X de polvo se ha obtenido usando un difractómetro de rayos X de polvo Bruker-AXS D8 Advanced, fuente: Cu Ka1.

La modificación C del compuesto syn de fórmula (I) racémico difiere de las modificaciones A y B con respecto a la estabilidad termodinámica, parámetros físicos, tales como el patrón de absorción de los espectros de IR y Raman, en investigaciones de la estructura de rayos X, y en su solubilidad en agua u otros vehículos líquidos usados habitualmente en formulaciones agroquímicas.

La modificación C tiene ventajas significativas en comparación con la modificación A. De este modo, por ejemplo, la DSC (calorimetría de barrido diferencial), los ensayos de solubilidad y otros experimentos, han mostrado que la modificación C sorprendentemente tiene una estabilidad termodinámica sustancialmente mejor que la modificación A. Por ejemplo, la solubilidad en agua de la modificación C es menor que la solubilidad en agua de la modificación A a lo largo de los intervalos de temperatura relevantes. En suspensiones acuosas, el polimorfo con la solubilidad más baja es el más estable. Un polimorfo con una mayor solubilidad es inestable, debido a que la fase de agua circundante estará sobresaturada con respecto al polimorfo más estable, conduciendo a la disolución del polimorfo más inestable y a la cristalización del polimorfo más estable. El cambio resultante de tamaños de partículas podría conducir a un cambio de la estabilidad de la suspensión formulada.

Es particularmente importante para un fungicida que su formulación agroquímica asegure estabilidad elevada y reproducible a lo largo de un período prolongado. Estas precondiciones se satisfacen mediante la incorporación del compuesto Syn de fórmula (I) racémico en la forma de la modificación cristalina C, dada su estabilidad termodinámica elevada en comparación con la modificación cristalina A. En particular, esta se presenta en la forma de dosificación agroquímica de concentrado en suspensión. Si un ingrediente activo se somete a un procedimiento de conversión, esto puede afectar también fácilmente a la estabilidad de esta formulación.

Los ingredientes activos agroquímicos o sus formas polimórficas que son de principal interés para el desarrollo de nuevos ingredientes activos son aquellos que muestran estabilidad elevada y no tienen las desventajas mencionadas anteriormente. La modificación C satisface estas precondiciones.

La modificación C se preparó como se describe en el ejemplo P1 (cristalización espontánea a partir de disolución en o-xileno). Dicha modificación también se puede preparar usando la técnica de cristalización expuesta en el ejemplo P1b) mientras se usan otros disolventes, tales como acetonitrilo, metilciclohexano, 1-pentanol o 1,2-propandiol.

La modificación C se ha analizado mediante difracción... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Modificación cristalina C de syn-(9-¡soprop¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3- d¡fluoromet¡l-1-metil-1H-pirazol-4-carboxíl¡co racémica, en la que dicha modificación cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, expresado en términos de espaciamientos de intensidades relativas, en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende las siguientes líneas características: 13,74 A (fuerte), 7,95 A (débil), 6,94 A (media), 6,4 A (débil), 4,43 A (media) y 3,72 A (fuerte).

2. La modificación cristalina de la reivindicación 1, caracterizada además por tener en el termograma en calorimetría de barrido diferencial una señal endotérmica con un pico en el intervalo de 13°C a 142°C.

3. La modificación cristalina de la reivindicación 1, en forma pura.

4. Una composición que comprende syn-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico racémica en forma sólida y anti-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico racémica en forma sólida, en la que la relación de la amida syn a la amida anti oscila de 8:2 a 95:5, en la que la amida syn está en modificación cristalina C como se define en la reivindicación 1, y en la que al menos parte de la amida anti es un monohidrato en forma A;

en la que el monohidrato en forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, expresado en términos de espaciamientos d e intensidades relativas, en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende las siguientes líneas características: 6,39 A (débil), 6,8 A (débil), 5,33 A (fuerte), 4,7 A (débil), 3,84 A (media) y 3,47 A (débil).

5. Una composición para el control de enfermedades en plantas útiles o sobre su material de propagación provocadas por fitopatógenos, que comprende como ingrediente activo al menos un material sólido seleccionado de:

la modificación cristalina C de syn-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico racémica como se define en la reivindicación 1, o la composición como se define en la reivindicación 4;

en una cantidad fungicidamente eficaz junto con un vehículo adecuado.

6. Un método para controlar enfermedades en plantas útiles o en su material de propagación provocadas por fitopatógenos, que comprende aplicar a las plantas útiles, a su locus o a su material de propagación una composición según la reivindicación 5.

7. Un procedimiento para preparar una composición que comprende syn-(9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano- naftalen-5-il)-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico racémica en forma sólida y ant¡-(9- isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida del ácido 3-d¡fluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico racémica en forma sólida, en la que la relación de la amida syn a la amida anti oscila de 8:2 a 95:5, en la que la amida syn está en modificación cristalina C como se define en la reivindicación 1, y en la que al menos parte de la amida anti es un monohidrato en forma A como se define en la reivindicación 4, que comprende

(a) preparar una disolución o una suspensión de la amida syn y de la amida anti, en el que la relación de la amida syn a la amida anti oscila de 8:2 a 95:5, en un disolvente o un agente de suspensión,

(b) cristalizar la composición deseada a partir del disolvente o agente de suspensión añadiendo cristales de siembra en forma de:

(b1) la amida syn en modificación cristalina C como se define en la reivindicación 1, o

(b2) una mezcla de la amida syn en modificación cristalina C como se define en la reivindicación 1 y del monohidrato en forma A de la amida anti como se define en la reivindicación 4, y

(c) aislar la composición deseada.