Nanopartículas poliméricas que comprenden poli(butilcianoacrilato) o poli(épsilon-caprolactona) para su uso en terapia.

Nanopartículas poliméricas que comprenden poli(butilcianoacrilato) o poli(ε-caprolactona) para su uso en terapia.

La presente invención se refiere a nanopartículas de liberación prolongada de principios activos

, el uso de dichas nanopartículas en terapia, preferiblemente para el tratamiento antitumoral, y al método de síntesis de dichas nanopartículas.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201301190.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ARANEGA JIMENEZ,ANTONIA, RODRIGUEZ SERRANO,FERNANDO, ARIAS MEDIANO,JOSE LUIS, MELGUIZO ALONSO,CONSOLACION, PRADOS SALAZAR,JOSE CARLOS, RAMA BALLESTEROS,ANA ROSA, ORTIZ QUESADA,RAUL, LUQUE CARO,RAQUEL, GONZÁLEZ FLORES,ENCARNACIÓN, VÉLEZ FERNÁNDEZ,María Celia.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES > NANOTECNOLOGIA > USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS;... > B82Y5/00 (Nano- biotecnología o nano-medicina, p. ej. ingeniería de proteínas o administración de fármaco)

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Fragmento de la descripción:

NANOPARTÍCULAS POLIMERICAS QUE COMPRENDEN POLI (BUTILCIANOACRILATO) O POLIfe-CAPROLACTONA) PARA SU USO EN TERAPIA

Campo de la invención

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina, de la Química, la Bioquímica y la Inmunología, y se refiere a un sistema para el transporte de moléculas biológicamente activas capaz de dirigirse hacia 10 receptores o dianas de forma selectiva, y en particular a la funcionalización de nanopartículas de poli(butilcianoacrilato) (PBCA) o poli(e-caprolactona) (PCL) que transportan un fármaco, preferiblemente 5-fluoruracilo. La presente invención se refiere también a las composiciones, al procedimiento de preparación y a los usos del sistema para el transporte de moléculas 15 biológicamente activas.

Antecedentes de la invención

La necesidad de encontrar tratamientos eficaces contra el cáncer, ha hecho que se incrementen las líneas de investigación en esta materia. Esto ha llevado 20 a la identificación de nuevas estrategias terapéuticas y al desarrollo de un amplio número de nuevos agentes terapéuticos. Las moléculas generadas suelen presentar algunas limitaciones como: i) no llegar en cantidad suficiente al lugar donde se localiza el tumor; ii) no son suficientemente eficaces en el micro-entorno tumoral; iii) ser ineficaz en el tumor por el desarrollo de 25 mecanismos de resistencia; y iv) no ser lo suficientemente específicos frente a un tipo tumoral. Estos son los motivos del fracaso de tratamientos a determinados tipos de cáncer teóricamente sensibles a los agentes quimioterapéuticos. Un ejemplo claro lo constituye el uso del fármaco antitumoral 5-fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado, el 30 cual sólo induce una respuesta global entorno al 10%. Además se ha descrito

que la combinación de este agente con otros antitumorales sólo ha logrado mejorar la eficacia entorno al 45% de los casos (Zhang, N. et al., 2008. Molecules 13, 1551-1569).

Entre las principales causas que justifican el fracaso del tratamiento antitumoral destacan: i) la farmacocinética desfavorable de los agentes antitumorales (caracterizada por un rápido aclaramiento y una rápida biodegradación, que dan lugar a una corta vía plasmática) determina el uso de dosis altamente tóxicas y a una rigurosa pauta de tratamiento para conseguir el efecto terapéutico deseado; ii) la extensa biodistribución y extravasación de la molécula antitumoral en zonas no deseadas determina su elevada toxicidad; iii) la selectividad de estos fármacos por el tejido tumoral generalmente es pobre; iv) la susceptibilidad de desarrollar resistencia a loé anticancerosos por parte de las células tumorales; y v) las propiedades fisicoquímicas desfavorables de los agentes antitumorales, por ejemplo, su hidrofobia, inducen una escasa acumulación en el lugar de acción (Arias, J.L. 2008. Molecules 13, 2340-2369; Durán, J.D.G.et al., 2008.J. Pharm.Sci. 97, 2948-2983).

Con el objetivo de solucionar estos problemas se han asociado antitumorales con sistemas coloidales en el tratamiento del cáncer (Arias, J.L. 2008. Molecules 13, 2340-2369), Esta asociación pretende aumentar la acumulación específica del fármaco en la zona tumoral, e incrementar el tiempo de exposición de las células cancerosas a estos agentes activos. Otros beneficios de la localización exclusiva de los agentes quimioterápicos en la región diana son la mejora de su perfil farmacocinético y la disminución de la toxicidad asociada a la extensa biodistribución de estas moléculas. Además, los sistemas coloidales pueden lograr una protección adecuada de estos principios activos in vitro (durante el almacenamiento) e in vivo (frente a fenómenos de biodegradación relacionados principalmente con sistemas enzimáticos), lo que reducirá la formación de productos de degradación potencialmente tóxicos(Arias, J.L. 2008. Molecules 13, 2340-2369; Durán, J.D.G. et al., 2008. J. Pharm. Sci. 97, 2948-2983; Davis et al., 2008. Nat. Rev. Drug. Discov. 7(9), 771-782), Es por ello que numerosos esfuerzos se están concentrando en la formulación de coloides, basados principalmente en sistemas vesiculares (liposomas y niosomas) o poliméricos, para conseguir el transporte eficaz de

cualquier antitumoral a la zona diana (Arias, J.L. 2008. Molecules 13, 2340- 2369;Choeí al., 2008. Clin. Cáncer Res. 14, 1310-1316.). Sin embargo, recientes investigaciones han probado que esta simple asociación no siempre resulta suficiente para lograr dirigir específicamente un fármaco a cualquier zona del organismo, más allá de los órganos pertenecientes al sistema retículo endotelial (Reddy et al., 2005. J. Phys. Chem. 109, 3355-3363; Couvreur y Vauthier, 2006. Pharm. Res. 23(7), 1417-1450), Es por todo esto que actualmente se están desarrollando importantes investigaciones (con resultados muy prometedores) encaminadas al diseño de sistemas transportadores pasivos de fármacos (basados en el efecto de permeación y retención incrementada) y sistemas transportadores activos de fármacos al lugar de acción (fundamentados en las interacciones ligando-receptor, y en el diseño de nanopartículas sensibles a estímulos externos) (Reddy et al., 2005. J. Phys. Chem. 109, 3355-3363; Arias, J.L. 2008. Molecules 13, 2340-2369).

Se han descrito nanopartículas magnéticas de poli(e-caprolactona) que contienen un fármaco para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el gran tamaño que presentan dichas partículas hace que su acumulación en la región diana sea pobre, de tal forma que la eficacia del tratamiento se ve mermada (Gang, J. et al., 2007. J. Drug Target. 15(6), 445-53; Arias, J.L. et al., 2010. Colloids Surf. B Biointerfaces 75, 204-208).

Existen numerosos documentos que describen la elaboración de nanopartículas de poli(butilcianoacrilato). Las partículas de poli(butilcianoacrilato) (PBCA) cumplen requisitos ideales tales como la biodegradabilidad, la capacidad de alterar la biodistribución de fármacos y la facilidad de síntesis y purificación (Beck, P.H. et al., 1994. Eur. J. Pharm. BiopharmAO, 134-37; Kreuter, J. et al., 1995 Brain Res. 674, 171-74; Schroeder, U. et al., 1996.Brain Res. 1996. 710, 121-24; Couvreur, P. et al., 1979. J. Pharm. Pharmacol. 31: 331-32). El pH óptimo de polimerización para la formación de dichas nanopartículas se encuentra por debajo de 5,0, así como la temperatura de polimerización elevada (60 °C) (Behan, N. etal., 2001. Biomaterials 22, 1335-44).

Dentro de los diferentes polímeros biodegradables y biocompatibles que se emplean como transportadores, el butilcianocrilato es ampliamente utilizado.

Existe pues la necesidad de proporcionar unas nanopartículas que sean de un tamaño mínimo que permita una mayor acumulación de las mismas en la región diana, que minimicen los fenómenos de reconocimiento y retirada de las mismas por el sistema inmune y mejore por tanto la eficacia del tratamiento.

De entre las posibilidades propuestas recientemente para superar las dificultades de la administración de fármacos, destaca la incorporación de los ingredientes activos en partículas de pequeño tamaño. La interacción de dichas partículas con las mucosas se ve afectada entre otros factores por el tamaño de estas partículas, aumentando dicha interacción con la disminución del tamaño de las partículas. En función de su tamaño los podemos clasificar en micro- y nano-sistemas.

Entre los diferentes tipos de nanosistemas, las nanopartículas son de especial relevancia en el transporte de moléculas biológicamente activas debido a sus ventajas, como son:

- la protección del fármaco encapsulado frente a la degradación enzimática y la capacidad para controlar la liberación hasta alcanzar su sitio de acción;

- la gran capacidad de penetración en microcapilares... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1Una nanopartícula polimérica obtenible por un procedimiento que comprende:

i) la disolución de al menos uno o más polímeros biodegradables, en un disolvente orgánico,

ii) la adición de la disolución obtenida en (i) sobre una mezcla que comprende un antisolvente y un tensoactivo, para obtener una partícula

iii) el aislamiento de la partícula obtenida, donde se incorpora el principio activo 10 mediante asociación superficial sobre la nanopartícula obtenida después de la

etapa (iii) o mediante asociación en el interior de la matriz polimérica durante la etapa (i).

2.- La nanopartícula polimérica según la reivindicación anterior, donde el procedimiento además comprende una etapa de evaporación del disolvente

orgánico.

3.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la etapa (iii) se lleva a cabo mediante una centrifugación.

4.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que además comprende una redispersión de la nanopartícula polimérica hasta

que la conductividad del sobrenadante sea menor o igual a 10 pS/cm.

5.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la etapa (ii) se realiza de manera secuencial.

6.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el antisolvente es agua o agua mezclada con un disolvente orgánico.

7.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6,

caracterizada porque la nanopartícula tiene un tamaño de partícula medio de entre 30 y 500 nm., más preferiblemente de entre 30 y 999 nm, y aún más preferiblemente de entre 55 y 85 nm.

8.- La nanopartícula polimérica según las reivindicación 1-7, donde el al menos un polímero biodegradable es el poli(butilcianocrilato) o la poli(£-caprolactona).

9.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el polímero biodegradable de poli(butilcianocrilato) tiene un peso

molecular inferior a 10.000 Daltons, preferiblemente entre 3.000 y 100 Daltons, y aun más preferiblemente de entre 2.000 y 500 Daltons, y todavía más preferiblemente es de aproximadamente unos 1.500 Daltons, o donde el polímero biodegradable de poli(e-caprolactona) tiene un peso molecular inferior a 100.000 Daltons, preferiblemente entre 5.000 y 45.000 Daltons, y aun más 10 preferiblemente de entre 7 y 20.000 Daltons, y todavía más preferiblemente es de aproximadamente unos 10.000 Daltons.

10.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende como polímero biodegradable un 90% de poli(butilcianocrilato) o un 75% de poli(e-caprolactona).

11.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-10,

que comprende al menos un análogo de pirimidina como principio activo.

12.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el poli(butilcianocrilato) y el análogo de pirimidina, o la poli(e- caprolactona) y el análogo de pirimidina están en un ratio suficiente para

mantenerse asociados.

13.- La nanopartícula polimérica según reivindicación 12, donde el ratio suficiente para mantenerse asociados el poli(butilcianocrilato) y el análogo de pirimidina es un ratio de entre 1000:1 y 1:100 p/p respectivamente, preferiblemente es un ratio de entre 5:1 y 15:1 p/p; o el ratio suficiente para

mantenerse asociados la poli(e-caprolactona) y el análogo de pirimidina es un ratio de entre 1000:1 y 1:100 p/p respectivamente, preferiblemente es un ratio de entre 2:1 y 10:1 p/p.

14.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende un % de tensoactivo en un porcentaje de entre 0.2% y 5%.

15.- La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde el tensoactivo se selecciona de lista que comprende: polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polivinil alcohol de alto o bajo peso molecular, polivinilpirrolidona, fosfatidil colina, lecitinas, copolímeros en bloques anfifílicos, poloxameros de distintos tipos, solutol HS15, glicocolato sódico, taurocolato sódico, tauroglicocolato sódico, taurodeoxicolato sódico, hemisuccinato de colesterilo y tiloxapol.

16. La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde el tensoactivo es un copolímero en bloques anfifílicos.

17.- La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde el tensoactivo es un copolímero en bloques anfifílicos es un poloxámero.

18.- La nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde el poloxámero es plurónico F68.

19.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones 1- 18,donde el análogo de pirimidina se selecciona de la lista que consiste en citarabina, fluorouracilo (5-fluorouradio o 5-FU), tegafur o ftorafur, carmofur, gemcitabina, capecitabina, azacitidina, decitabina, ocualquiera de sus sales, isómeros, profármacos, derivados o análogos correspondientes, y sus combinaciones.

20.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el análogo de pirimidina es el 5-fluorouracilo (5-FU), o cualquiera de sus sales, isómeros, profármacos, derivados o análogos.

21.- La nanopartícula polimérica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 5-fluorouracilo en un porcentaje de entre 0.1% y 25%.

22.- Una composición que comprende una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

23.- La composición según la reivindicación 22, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.

24.- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 22-23, que además comprende otro principio activo.

25.- El uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en la elaboración de un medicamento.

26.- El uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

27.- El uso de la composición farmacéutica según la reivindicación anterior, donde el cáncer es el cáncer de colon.

28.- Un método para la síntesis de una nanopartícula polimérica con un tamaño medio inferior a 100 nm, preferiblemente inferior a 75 nm, que comprende uno o más polímeros degradables, uno o más principios activos y al menos un tensoactivo, donde el al menos un polímero biodegradable es el poli(butilcianocrilato) o el poli(e-caprolactona) y donde al menos un principio activo es un análogo de pirimidina, y que comprende:

i) la disolución de al menos uno o más polímeros biodegradables, en un disolvente orgánico,

ii) la adición de la disolución obtenida en (i) sobre una mezcla que comprende un antisolvente y un tensoactivo, para obtener una partícula

iii) el aislamiento de la partícula obtenida, donde se incorpora el principio activo mediante asociación superficial sobre la nanopartícula obtenida después de la etapa (iii) o mediante asociación en el interior de la matriz polimérica durante la etapa (i).