NANOCÁPSULAS DE PROTAMINA.

Nanocápsulas de protamina.

La presente invención se dirige al diseño y desarrollo de sistemas de nanocápsulas para la administración de principios activos, en donde las nanocápsulas del sistema tienen un diámetro medio inferior a 1 μm y se caracterizan por comprender

(a) una cubierta de protamina (b) un núcleo oleoso y uno o más tensoactivos caracterizados por tener una relación hidrofílica-lipofílica superior a 8, con la condición de que dicho tensoactivo no es un fosfolípido.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201231956.

Solicitante: UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ALONSO FERNANDEZ,MARIA JOSE, CSABA,NOEMI, GONZÁLEZ ARAMUNDIZ,José Vicente.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/51 (Nanocápsulas)

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Fragmento de la descripción:

NANOCÁPSULAS DE PROTAMINA

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un sistema para la administración de principios activos que comprende nanocápsulas a base de protamina de tamaño nanométrico, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y procedimientos para su elaboración.

Antecedentes de la invención

La incorporación de ingredientes activos en sistemas de tamaño nanométrico ha ayudado a solventar las limitaciones de formulación que presentan estas moléculas, incrementando adicionalmente su potencial en terapéutica. Mejoras en la solubilidad, protección frente a la degradación o mayor penetración de los ingredientes activos son algunas de las ventajas que ofrecen la nanoencapsulación de moléculas activas o la adsorción de estas mismas en la cubierta polimérica. Asimismo, es también conocido que la capacidad de estos sistemas para atravesar las barreras externas y acceder al interior del organismo depende tanto de su tamaño como de su composición. Partículas de pequeño tamaño aumentarán el grado de transporte respecto a las de un mayor tamaño: los nanosistemas, de diámetro inferior a 1 pm, responden a este criterio.

Además, es posible recubrir estas nanocápsulas con materiales poliméricos. Así un posible material polimérico es la protamina, la cual pertenece a una familia de polipéptidos naturales, ricos en arginina que se sintetizan en la última etapa de espermátida de muchos animales y plantas, en el proceso de la espermatogénesis. Si bien su estudio comienza en los año 1868 por Friedrich Miescher, muchos son los trabajos que se han realizados para caracterizar a este conjunto de péptidos alifáticos, fuertemente básicos, de peso molecular aproximado entre los 4000 - 10000 Da.

La Protamina ha sido aprobada como excipiente farmacéutico y su principal aplicación hoy en día, se encuentra en la formulación de liberación sostenida de insulina: NPH (del ingles: Neutral Protamine Hagedom), aparte de tener registro sanitario como principio activo por ser el antídoto para intoxicaciones por heparina.

Muchos y diversos son los estudios en los que se han utilizado este excipiente principalmente en combinación con liposomas para la liberación de DNA al interior de las células (Gene Ther. 1997. 4, 961-968), conjugadas con algún oligonucleótido; nanopartículas llamadas proticles (Nucleic Acids Res. 2000. 15;28(10):E45.), para la liberación de péptido intestinal vasoactivo (J Control Release. 2008. 10; 130(2): 192-8), aprovechando su supuesta actividad antimicrobiana (J Antimicrob Chemother. 2008 Mar;61(3):651-7), entre otras.

En los estudios mencionados anteriormente, por su actividad intrínseca, la protamina ha sido ampliamente utilizada e investigada para formar complejos con material genético mediante interacciones electrostáticas entre su elevada carga positiva, dada por los grupos argininas que interaccionan con los grupos aniónicos de los ácidos nucleicos; por ende es capar de unir y precipitar el DNA dentro de las estructuras que sirven como vehículos en su administración. También se ha demostrado la actividad adyuvante de este polipéptido, incrementando la secreción de interleukina 2 e interferón gama, así como la proliferación de células T (J Control Release. 2008; 10; 130(2): 161-7).

No obstante se hace imposible su utilización en la formulación de nanocápsulas de protamina conteniendo un núcleo oleoso, ya que este polipéptido desestabiliza las emulsiones aceite/agua. Teniendo esto en consideración se hace necesario diseñar nuevos sistemas nanocapsulares que no sean desestabilizados por la protamina y se beneficien de sus propiedades.

Breve descripción de la invención

Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema nanocapsular que incorpora protamina y no se desestabiliza por su presencia. Este sistema nanocapsular es estable, fácil de obtener y además permite asociar eficazmente ingredientes activos de diferente naturaleza, tanto hidrofílicos como lipofílicos. El tamaño reducido de dichas nanocápsulas (diámetro inferior a 1 pm) y la carga superficial positiva de protamina, permite la interacción con superficies biológicas del organismo cargadas negativamente, como lo son las mucosas y posibilita su paso a través de estas y que sean internalizadas por las células. Asimismo, la presencia de una cubierta polimérica le confiere mayor estabilidad a las nanocápsulas y le proporciona características beneficiosas propias de la protamina.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un sistema nanocapsular (de aquí en adelante "sistema nanocapsular de la invención") adecuado para la administración de principios activos, donde las nanocápsulas del sistema comprenden:

a. Una capa superficial constituida por el polipéptido protamina ó que comprende el

polipéptido protamina;

b. Un núcleo oleoso;

c. Un tensoactivo caracterizado por tener una relación hidrofílica-lipofílica (balance

hidrófilico-lipofílico (HLB)) superior a 8; y

d. opcionalmente al menos un principio activo,

con la condición de que el tensoactivo no es un fosfolípido.

Ejemplos de tensoactivos adecuados para poner en práctica la presente invención son: monooleato de sorbitán poli oxietilénico (Tween 80®), monoláurato de sorbitan poli oxietilénico (Tween 20®), monoestearato de polioxietilensorbitano (Tween 61®), monooleato de polioxietilensorbitano (Tween 81®), triestearato de polioxietilensorbitano (Tween 65®), trioleato de polioxietilensorbitano (Tween 85®), monolaurato de polioxietilensorbitano (Tween 21®), monoestearato de polietilenglicol, estearato de polietilenglicol, dilaurato de polietilenglicol, monopalmitato de polietilenglicol, polietilenglicol estearato, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407, Solutol HS15 ®, TPGS, oleato de trietanolamonio, oleato sódico, colato de sodio, deoxicolato de sodio, lauril sulfato sódico, oleato de irietanolamina, goma tragacanto y dodecilsulfato sódico ó cualquier combinación de los tensoactivos citados. Preferentemente el tensoactivo se selecciona de la lista que consiste en colato de sodio, polietilenglicol estearato, Solutol HS15 ®, TPGS, monooleato de sorbitán poli oxietilénico (Tween 80®) y monoláurato de sorbitan poli oxietilénico (Tween 20®) ó cualquier combinación de estos tensoactivos.

Ejemplos de componentes del núcleo oleoso adecuados para poner en práctica la presente invención son: aceite de cacahuete, algodón, oliva, ricino, soja, cártamo, palma, a tocoferol (vitamina E), miristato de isopropilo, escualeno, Miglyol®, Labrafil®, Labrafac®, Peceol® y Maisine® o cualquier combinación de estos aceites. Preferentemente el núcleo lipófilo oleoso se selecciona de la lista que consiste en Miglyol®, escualeno ó a tocoferol ó cualquiera de sus combinaciones.

En una realización particular del primer aspecto de la invención, el sistema nanocapsular de la invención comprende:

a. Una capa superficial constituida por el polipéptido protamina ó que comprende el polipéptido protamina;

b. Un núcleo oleoso seleccionado de la lista que consiste en Miglyol®, escualeno ó a tocoferol o cualquiera de sus combinaciones;

c. Un tensoactivo caracterizado por tener una relación hidrofílica-lipofílica (balance hidrófilico-lipofílico (HLB)) superior a 8, seleccionado de la lista que consiste en colato de sodio, polietilenglicol estearato, Solutol HS15 ®, TPGS, monooleato de sorbitán poli oxietilénico (Tween 80®) y monoláurato de sorbitan poli oxietilénico (Tween 20®) ó cualquiera de sus combinaciones; y

d. opcionalmente al menos un principio activo.

En otra realización... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un sistema nanocapsular adecuado para la administración de ingredientes activos, que comprende:

a. Una capa superficial que comprende el polipéptido protamina;

b. Un núcleo oleoso;

c. Un tensoactivo caracterizado por tener una relación hidrofílica-lipofílica (balance hidrófilico-lipofílico (HLB)) superior a 8 con la condición de que dicho tensoactivo no es un fosfolípido; y

d. opcionalmente al menos un principio activo.

2. El sistema nanocapsular según la reivindicación 1, en donde el tensoactivo se selecciona de la lista que consiste en monooleato de sorbitán polioxietilénico, monoláurato de sorbitán polioxietilénico, monoestearato de polioxietilensorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano, triestearato de polioxietilensorbitano, trioleato de polioxietilensorbitano, monolaurato de polioxietilensorbitano, monoestearato de polietilenglicol, estearato de polietilenglicol, dilaurato de polietilenglicol, monopalmitato de polietilenglicol, polietilenglicol estearato, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407, oleato de trietanolamonio, oleato sódico, colato de sodio, deoxicolato de sodio, lauril sulfato sódico, oleato de irietanolamina, goma tragacanto y dodecilsulfato sódico ó cualquier combinación de los mismos.

3. El sistema nanocapsular según la reivindicación 2, donde el tensoactivo se

selecciona de la lista que consiste en oleato de trietanolamonio, oleato sódico, colato

de sodio, deoxicolato de sodio, lauril sulfato sódico, oleato de irietanolamina, goma tragacanto y dodecilsulfato sódico ó cualquier combinación de los mismos.

4. El sistema nanocapsular según la reivindicación 2, donde el tensoactivo es colato de 5 sodio, polietilenglicol estearato, monooleato de sorbitán polioxietilénico,

monoláurato de sorbitán poli oxietilénico ó cualquier combinación de los mismos.

El sistema nanocapsular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el núcleo lipófilo oleoso se selecciona de la lista que consiste en aceite de cacahuete, algodón, oliva, ricino, soja, cártamo, palma, a tocoferol (vitamina E), miristato de isopropilo, escualeno o cualquier combinación de los mismos.

6. El sistema nanocapsular de acuerdo con la reivindicación 5, donde el núcleo lipófilo oleoso se selecciona de la lista que consiste en escualeno ó a tocoferol.

7. El sistema nanocapsular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sistema comprende un principio activo de naturaleza lipófila o hidrófila.

8. El sistema nanocapsular según la reivindicación 7, donde el principio activo se 20 selecciona de la lista que consiste en docetaxel, antígenos recombinantes de la

hepatitis B, antígenos de la influenza (H1N1), ácidos nucleicos, compuestos sacarídicos, péptidos, proteínas ó cualquier combinación de los mismos.

9. El sistema nanocapsular según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se encuentra liofilizado.

10. El sistema nanocapsular según la reivindicación 8, donde el principio activo es docetaxel.

11. El sistema nanocapsular según la reivindicación 8, donde el principio activo es el 5 antígeno recombinante de la hepatitis B (rHBsAg).

12. El sistema nanocapsular según la reivindicación 8, donde el principio activo es el antígeno recombinante de la influenza H1N1 (HI).

13. Procedimiento de difusión de disolvente en una etapa para la obtención del sistema nanocapsular tal y como se define en la reivindicación 1, que comprende:

a. preparar una disolución acuosa que comprende protamina;

b. preparar una disolución orgánica que comprende un aceite y uno o más

tensoactivos caracterizados por tener una relación hidrofílica-lipofílica

superior a 8;

c. mezclar bajo agitación las disoluciones preparadas en las etapas a) y b) paa obtener las nanocápsulas; y

d. opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.

14. Procedimiento de difusión de disolvente en dos etapas para la obtención del sistema nanocapsular tal y como se define en la reivindicación 1, que comprende:

a. preparar una disolución orgánica que comprende un aceite y uno o más tensoactivos caracterizados por tener una relación hidrofílica-lipofílica

superior a 8;

b. añadir la disolución obtenida en la etapa a) sobre una fase acuosa que opcionalmente contiene un tensoactivo soluble en agua y que está bajo agitación para formar una nanoemulsión;

c. opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos hasta volumen constante; y

d. recubrir la nanoemulsión obtenida en la etapa anterior mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa que comprenda protamina.

15. El procedimiento según la reivindicación 13 o 14, donde si el sistema nanocapsular comprende un ingrediente activo, éste se adiciona a la disolución orgánica si es lipofílico ó a la disolución acuosa si es hidrofílico.

16. Uso del sistema de la reivindicación 10, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón ó de páncreas.

17. Uso del sistema de la reivindicación 11, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la hetatitis B.

18. Uso del sistema de la reivindicación 12, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la influenza HINI.

19. Composición farmacéutica que comprende el sistema nanocapsular de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.