MÉTODOS DE SELECCIÓN DE TERAPIA DE LINFOMA CUTÁNEO DE CÉLULAS T.

Métodos de selección de terapia de linfoma cutáneo de células T.

El método para seleccionar una terapia para el tratamiento de un paciente con linfoma cutáneo de células T

(LCCT) comprende determinar en una muestra de dicho paciente la presencia de una mutación en al menos un gen seleccionado del grupo formado por los genes PLCG1, CCR4, IL-6ST, JAK1, JAK3 y cualquier combinación de los mismos, y seleccionar la terapia en función del perfil mutacional del paciente.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201231760.

Solicitante: Fundación de Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PIRIS PINILLA,Miguel Ángel, VAQUÉ DÍEZ,José Pedro, MARTÍNEZ MAGUNACELAYA,Nerea, ORTIZ ROMERO,Pablo Luis, SÁNCHEZ-BEATO GÓMEZ,Margarita.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)

PDF original: ES-2469265_A1.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Métodos de selección de terapia de linfoma cutáneo de células T.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuadra dentro del campo de la terapia personalizada, y en particular se relaciona con métodos para seleccionar una terapia para un paciente de linfoma cutáneo de células T mediante la determinación de la presencia de marcadores moleculares en una muestra de dicho paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los linfomas cutáneos de células T (LCCT) son un grupo heterogéneo de entidades de entre los cuales la micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sézary (SS) suponen el 65% del total de casos. Los casos de LCCT en estadio tumoral (IIb o mayor) tiene un supervivencia de alrededor del 40% a diez años, aunque en algunos casos (como es el caso de SS) es especialmente agresivo, de forma que la mediana de supervivencia se sitúa en torno a los dos años. Actualmente su diagnóstico se realiza en base a la correlación clínico patológica y ocasionalmente se apoya en la determinación del reordenamiento genético del gen del receptor de linfocitos T (TCR).

El conocimiento de la patología molecular del LCCT es bastante pobre y aún no se entienden los mecanismos moleculares a través de los cuales esta enfermedad se inicia y progresa. Actualmente es imposible predecir los pacientes con estadios tempranos de LCCT que progresarán y los que mantendrán un estado indolente. Hasta el momento sólo se ha descrito la presencia de mutaciones en TP53 y RAS, y actualmente se acepta que la actividad desregulada de TCR es un motor de la enfermedad y que las células T neoplásicas pueden adquirir un fenotipo de célula T reguladora (Treg) o de Th17.

El diagnóstico de esta patología no es sencillo, especialmente en los casos de eritrodermia. El diagnóstico diferencial entre SS, MF eritrodérmlca y otras causas de eritrodermia (psoriasis, eczemas, reacciones a drogas, pltlrlasls rubra pllarls, etc.) es complicado.

Diversos estudios han abordado el problema de la mejora del diagnóstico y pronóstico del LCCT mediante métodos basados en las características moleculares de las muestras tumorales. Así, por ejemplo, se ha relacionado la expresión diferencial de un grupo de genes implicados en la ruta de señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) con el diagnóstico diferencial de MF frente a dermatosis inflamatoria. Del mismo modo, la determinación mediante PCR en muestras de sangre periférica de los niveles de expresión de 5 genes (STAT4, GATA-3, PLS3, CD1D y TRAIL) se ha relacionado con el diagnóstico de SS. También se ha propuesto la expresión diferencial de microARN como marcador de LCCT frente a piel normal. En cuanto a marcadores de pronóstico, hay estudios que asocian la presencia de determinadas alteraciones genéticas identificadas mediante hibridación genómica comparada o "CGH" (del inglés "Comparative Genomic Hybridization") con un peor curso clínico en pacientes con MF (9p21, 8q24, y 1q21-1q22). También se ha asociado un perfil genético con diferencias en cuanto a supervivencia y respuesta al tratamiento en pacientes con LCCT.

El tratamiento actual de los pacientes con LCCT es muy variable; aún así, se siguen probando nuevas terapias para el tratamiento de dichos pacientes. Aunque hay guías publicadas, el tratamiento depende de la experiencia del centro y del médico y de las preferencias y posibilidades del paciente. La ausencia casi total de ensayos clínicos aleatorizados hace que los tratamientos no estén estandarizados en el momento actual y que la calidad de la evidencia científica sea escasa. En estadios tempranos se suele utilizar terapia dirigida a la piel (corticoides tópicos, mostaza nitrogenada, BCNU (carmustina), fotoquimioterapia, radioterapia, etc.). Cuando estas terapias fallan es necesario un tratamiento sistémico solo o asociado a terapias dirigidas a la piel. Dado el papel de la inmunidad en la patogénesis de la enfermedad, se aplican de modo preferente tratamientos que activan o mantienen la respuesta inmune, tales como ¡nterferón sólo o en combinación con retinoides (etretinato) o rexinoides (bexaroteno). La mono- o poli-quimioterapia se reservan para casos que no respondan a tratamientos previos. Se están utilizando también terapias basadas en anticuerpos monoclonales frente a CD25, CD4, CD30, CD3 o CCR4, así como agentes dirigidos contra dianas epigenéticas (inhibidores de histona deacetilasas (HDAC)), así como inhibidores del proteasoma, tales como el bortezomib.

Algunos estudios han abordado el problema de seleccionar pacientes con LCCT para determinados tratamientos mediante métodos basados en las características moleculares de las muestras tumorales. En concreto, en el caso de la selección de pacientes para el empleo de terapias dirigidas, se ha propuesto la identificación de mutaciones en KRAS o NRAS, como indicación para la selección de inhibidores de la ruta de activación de MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK), aunque la presencia de estas mutaciones es bastante infrecuente en estadios avanzados de LCCT. Un ejemplo es la propuesta de una terapia basada en la inhibición de la ruta de MAPK al nivel de la activación de MEK en estos pacientes.

Se ha descrito el empleo de la detección de mutaciones en genes concretos para la selección de terapia o apoyo al

diagnóstico en múltiples tipos de cáncer humano. A modo ilustrativo, entre las mutaciones más ampliamente usadas en la clínica están las mutaciones del gen EGFR que pueden indicar el tratamiento con Erlotinib en cáncer de pulmón, mutaciones en el gen KRAS para determinar posibles resistencias a tratamientos anti-EGFR, como por ejemplo en cáncer de colon, mutaciones en JAK2 como marcador de neoplasia mieloproliferativa, mutaciones en FLT3 como marcador de mal pronóstico en LMA o mutaciones en B-RAF como indicadores del uso de Vemurafenuib en melanoma. Sin embargo, en el caso de LCCT, el diagnóstico y asignación de terapia se sigue realizando atendiendo a criterios clínicos, sin tener en cuenta datos moleculares del tumor ya que, hasta la fecha, no se ha validado ninguna mutación en un gen o conjunto de genes capaz de predecir el curso clínico de la enfermedad y cuya presencia puede indicar tratamiento con una terapia concreta.

Por tanto, existe la necesidad de proporcionar nuevos métodos para seleccionar una terapia personalizada para pacientes con LCCT en función del perfil mutacional de dichos pacientes.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto la invención se relaciona con un método para seleccionar una terapia para el tratamiento de un paciente con llnfoma cutáneo de células T (LCCT) que comprende determinar en una muestra de dicho paciente la presencia de una mutación en al menos un gen seleccionado del grupo formado por los genes PLCG1, CCR4, IL- 6ST, JAK1, JAK3y cualquier combinación de los mismos, en donde

(i) si se detecta la presencia de una mutación en el gen PLCG1, se selecciona para dicho paciente una terapia seleccionada del grupo formado por un inhibidor de fosfolipasa C, un antagonista de calmodulina, un inhibidor de calcineurina y cualquier combinación de las mismas,

(ii) si se detecta la presencia de una mutación en el gen CCR4, se selecciona para dicho paciente una terapia seleccionada del grupo formado por un anticuerpo anti-CCR4, un inhibidor de MEK1, un inhibidor de MEK2 y cualquier combinación de las mismas, y/o

(iii) si se detecta la presencia de una mutación en cualquiera de los genes seleccionados del grupo formado por IL-6ST, JAK1 y JAK3, se selecciona para dicho paciente una terapia seleccionada del grupo formado por un inhibidor de JAK, un inhibidor de RORyt y sus combinaciones.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para seleccionar un paciente con LCCT para una terapia seleccionada del grupo formado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para seleccionar una terapia para el tratamiento de un paciente con linfoma cutáneo de células T (LCCT) que comprende determinar en una muestra de dicho paciente la presencia de una mutación en el gen PLCG1, en donde si se detecta la presencia de una mutación en dicho gen PLCG1, se selecciona para dicho paciente una terapia seleccionada del grupo formado por un inhibidor de fosfolipasa C, un antagonista de calmodulina, un inhibidor de calcineurina y cualquier combinación de las mismas.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicha mutación en el gen PLCG1 se selecciona de las mutaciones en el gen PLGC1 que figuran en la Tabla 1.

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el inhibidor de fosfolipasa C es U73122, el antagonista de calmodulina es W-5 y el inhibidor de calcineurina se selecciona del grupo formado por FK-506, ciclosporina y sus combinaciones.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha muestra comprende células o tejido tumoral de LCCT.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la presencia de la mutación se detecta mediante PCR cuantitativa.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el LCCT se selecciona del grupo formado por micosis fungoide y síndrome de Sézary.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende, además, determinar en dicha muestra la presencia de una mutación en un gen seleccionado del grupo formado por los genes CCR4, IL-6ST, JAK1, JAK3 y cualquier combinación de los mismos.

8. Método según la reivindicación 7, en el que las mutaciones en los genes CCR4, IL-6ST, JAK1 yJAK3 son las que figuran en la Tabla 1.

9. Un método para seleccionar un paciente con linfoma cutáneo de células T (LCCT) para una terapia seleccionada del grupo formado por un inhibidor de fosfolipasa C, un antagonista de calmodulina, un inhibidor de calcineurina y cualquier combinación de las mismas, que comprende determinar en una muestra de dicho paciente la presencia de una mutación en el gen PLCG1, en donde dicho paciente es seleccionado para dicha terapia si presenta dicha mutación.

10. Método según la reivindicación 9, en el que la mutación en el gen PLCG1 se selecciona de las que figuran en la Tabla 1.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el inhibidor de fosfolipasa C es U73122, el antagonista de calmodulina es W-5 y el inhibidor de calcineurina se selecciona del grupo formado por FK-506 y ciclosporina.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dicha muestra comprende células o tejido tumoral de LCCT.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la presencia de la mutación se detecta mediante PCR cuantitativa.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el LCCT se selecciona del grupo formado por micosis fungoide y síndrome de Sézary.

15. Un kit que comprende uno o más reactivos adecuados para llevar a cabo un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dichos reactivos comprenden una o más parejas de oligonucleótidos que hibridan específicamente con una región de un gen, en donde dicha región comprende la mutación a detectar y en donde dicho gen es el gen PLCG1.

16. Kit según la reivindicación 15, en el que dicha mutación en el gen PLCG1 a detectar se selecciona de las mutaciones en el gen PLCG1 mostradas en la Tabla 1.

17. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, que comprende, además, una o más parejas de oligonucleótidos que hibridan específicamente con una región de un gen, en donde dicha región comprende

una mutación a detectar y en donde dicho gen se selecciona del grupo formado por los genes CCR4, IL-6ST, JAK1, JAK3 y cualquier combinación de los mismos.

18. Kit según la reivindicación 17, en el que las mutaciones en los genes CCR4, IL-6ST, JAK1 yJAK3 son las que 5 figuran en la Tabla 1.

19. Empleo de un kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para seleccionar una

terapia para el tratamiento de un paciente con linfoma cutáneo de células T (LCCT) o para seleccionar un paciente con LCCT para una terapia seleccionada del grupo de terapias basadas en la administración de un 10 inhibidor de fosfolipasa C, un antagonista de calmodulina, un inhibidor de calcineurina, y cualquier

combinación de las mismas.