Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa mediante extracción supercrítica y sistema para llevarlo a cabo.

Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa mediante extracción supercrítica y sistema para llevarlo a cabo.

La presente invención se refiere a un método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa, caracterizado porque comprende:

(a) disolver el soluto en una fase orgánica, y al menos un material surfactante y de encapsulación en la fase acuosa y/o la fase orgánica; (b) formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa; (c) extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercrítico; y (d) eliminar el fluido supercrítico mediante descompresión, dando lugar a una disolución micelar en la que el soluto se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación. Asimismo, es objeto de la invención el sistema para llevar a cabo dicho método.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201230982.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE VALLADOLID.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: COCERO ALONSO, MARIA JOSE, FRAILE ARRANZ,Marta, MARTÍN MARTÍNEZ,Ángel, MATTEA,Facundo.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES > PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL > PROCEDIMIENTOS QUIMICOS O FISICOS, p. ej. CATALISIS,... > B01J13/00 (Química de los coloides, p. ej. producción de sustancias coloidales o de sus soluciones, no prevista en otro lugar; Fabricación de microcápsulas o de microbolas (empleo de sustancias como agentes emulsionantes, humectantes, dispersantes o generadores de espuma B01F 17/00))
  • SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES > PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL > SEPARACION (separación de sólidos por vía húmeda... > Extracción por disolventes > B01D11/02 (de sólidos)
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Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa mediante extracción supercrítica y sistema para llevarlo a cabo.

Fragmento de la descripción:

Campo técnico de la invención El proceso se sitúa en los sectores farmacéutico, nutracéutico o cosmético, más concretamente en lo relativo a la formulación de compuestos activos con aplicaciones en cualquiera de estos sectores.

Antecedentes de la invención Una formulación adecuada para la dosificación puede mejorar considerablemente la eficiencia y selectividad de un fármaco. Un material nanoportador para el fármaco puede aumentar el tiempo de subsistencia del fármaco en el organismo, con lo que aumenta su actividad. Además, se pueden conseguir otras funcionalidades mediante la modificación del nanoportador (V. P. Torchilin, Adv. Drug Deliver Rev. 58 (2006) 1532-1555) . Por estas razones, el desarrollo de nuevos sistemas de dosificación y de nuevos nanoportadores, así como de nuevos métodos de preparación y modificación de nanoportadores como nanopartículas, emulsiones, micelas o liposomas es un campo muy activo de investigación y desarrollo. Además, estas formulaciones tienen aplicaciones en las industrias de alimentación y cosmética (R. H. Müller et al., Adv. Drug Deliver Rev. 54, S1 (2002) , S131 – S155) .

Los fármacos insolubles en agua se pueden estabilizar en un medio acuoso en el interior de una micela. Las micelas se forman por asociación de las moléculas de una sustancia anfílica en medio acuoso, de modo que se crea una estructura estabilizada por asociación de los grupos hidrofílicos de la molécula con el agua. Por otra parte, los grupos hidrofóbicos crean una cavidad interna, que puede alojar a moléculas de compuestos insolubles en agua, como por ejemplo, a muchos fármacos. Las micelas poliméricas se consideran un tipo de nanoportador muy prometedor para fármacos con baja solubilidad en agua, y en particular para fármacos contra el cáncer, ya que pueden alcanzar largos tiempos de circulación in vivo, y tienden a acumularse en los tejidos tumorales (M. C. Jones, J. C. Leroux, Eur J. Pharm Biopharm. 48 (1999) 101-111) .

La literatura describe numerosos métodos para formar micelas cargadas con pincipios activos como metotrexato, indometacina, paclitaxel o doxorubicina (p. ej., US 6322805; Kim S. Y. et al., J. Controlled Release 56 (1998) 1322; Inoue T. et al., J. Controlled Release 51 (1998) 221; Kataoka K. I., J. Controlled Release 64 (2000) 143-153) . Las micelas se forman espontáneamente en un medio acuoso cuando se supera la concentración crítica de micela del material polimérico, pero si se desea encapsular un compuesto activo en el interior de la micela con suficiente eficiencia se necesitan procesos más complejos. Así, el proceso básico para la formación de micelas, que consiste en mezclar un disolvente, un compuesto activo y un material encapsulante, y formar micelas mediante agitación, resulta en eficacias de encapsulación muy bajas. Para solventar este problema, en la actualidad, uno de los procesos más utilizados consiste en disolver el compuesto activo y el polímero o surfactante en un disolvente orgánico, y a continuación reemplazar este disolvente por agua mediante diálisis. Este método es adecuado para la escala de laboratorio, pero presenta importantes desventajas para la producción a gran escala debido a la baja capacidad de producción de los equipos de diálisis y a que se necesitan largos tiempos de procesado, que pueden ser superiores a 72 h (Yu B. G. et al., J. Controlled Release 56 (1998) 285-291) . Un proceso alternativo consiste en formar una emulsión orgánico/agua en la que el

compuesto activo se encuentre disuelto en la fase orgánica, y a continuación eliminar el disolvente orgánico mediante evaporación. Sin embargo, este método también tiene algunas desventajas, ya que en el producto final puede quedar un cierto contenido residual de disolvente, y además las tensiones mecánicas debidas a la formación de burbujas de gas durante la evaporación tienden a destruir las micelas, con lo que sólo se pueden alcanzar eficiencias de encapsulación bajas, habitualmente en el rango 10%-20%.

La técnica alternativa propuesta consiste en el uso de un fluido supercrítico, como el dióxido de carbono supercrítico, para extraer el disolvente orgánico de una emulsión orgánico-agua, formando así micelas. La extracción supercrítica es una técnica altamente eficaz para obtener y purificar compuestos naturales y farmacéuticos. En concreto, el dióxido de carbono comprimido o supercrítico (es decir, dióxido de carbono a 55 temperaturas superiores a la temperatura crítica, 31.1ºC, y presiones superiores a la presión crítica, 73.8 bar) es un disolvente especialmente adecuado para procesar sustancias farmacéuticas o naturales, ya que permite trabajar en un ambiente inerte y a temperaturas moderadas (habitualmente 40–60ºC) , con lo que se reducen las posibilidades de degradación y contaminación del producto. Las presiones de operación para alcanzar este estado supercrítico son también moderadas, con presiones de operación típicas comprendidas entre 80 y 120

bar. Además, la mayoría de los disolventes orgánicos de bajo peso molecular son completamente miscibles con el dióxido de carbono supercrítico, lo que evita que ocurran procesos de cambio de fase en el proceso y las tensiones mecánicas asociadas, descritas anteriormente, al realizarse la separación del disolvente orgánico mediante una extracción sin cambio de fase. Por último, las propiedades de transporte en el medio supercrítico son particularmente favorables, lo que permite que la extracción pueda ser más rápida y eficiente.

Se han desarrollado algunos procesos de extracción de emulsiones con fluidos supercríticos, con el objetivo de producir micro o nanopartículas sólidas en suspensión o en base seca. En la solicitud internacional WO2004/004862 (2004) , "Particles from supercritical fluid extraction of emulsions", Chattopadhyay y colaboradores presentan un proceso de extracción de emulsiones con fluidos supercríticos con el propósito de producir partículas sólidas de un material insoluble en agua mediante un proceso de precipitación en continuo. En la solicitud de patente US2004/110871 (2004) , " Method for obtaining particles from at least a water soluble product", Perrut y colaboradores describían un proceso similar al anterior en el que el soluto era soluble en la fase acuosa, la cual constituía la fase dispersa, y el objetivo de la extracción era eliminar completamente tanto la fase orgánica como la fase acuosa, produciendo por lo tanto partículas secas.

Descripción de la invención Para lograr los objetivos y evitar los inconvenientes descritos anteriormente, la presente invención se refiere a un aparato y un procedimiento para solubilizar y estabilizar en agua compuestos activos que en condiciones normales son insolubles y/o inestables en fase acuosa, mediante encapsulación en micelas formadas mediante extracción supercrítica de la fase orgánica de una emulsión.

De este modo, es un primer objeto de esta invención un método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa, caracterizado por que comprende:

(a) disolver el soluto en una fase orgánica, y al menos un material surfactante y de encapsulación en la fase acuosa y/o la fase orgánica;

(b) formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa;

(c) extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercrítico. Dicha extracción se lleva a cabo en un equipo extractor en el que se hace fluir el fluido supercrítico (preferentemente CO2) a través del equipo extractor durante un periodo de tiempo...

 


Reivindicaciones:

1. Método para encapsular un soluto en micelas en fase acuosa, caracterizado por que comprende:

(a) disolver el soluto en una fase orgánica, y al menos un material surfactante y de encapsulación en la fase 5 acuosa y/o la fase orgánica;

(b) formar una emulsión con la fase acuosa como fase continua y la fase orgánica como fase discontinua, donde la fase orgánica comprende un disolvente orgánico inmiscible o parcialmente miscible en agua, definiéndose como tal un disolvente orgánico cuya solubilidad en agua es inferior a un 15% en masa;

(c) extraer el disolvente orgánico de la emulsión con un fluido supercrítico; y

(d) eliminar el fluido supercrítico mediante descompresión, dando lugar a una disolución micelar en la que el soluto se encuentra solubilizado y estabilizado en agua en el interior de las micelas formadas por el material de encapsulación.

2. Método de acuerdo a la reivindicación 1, donde el soluto es una sustancia activa biológicamente o un 15 producto farmacéutico.

3. Método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde el material surfactante y de encapsulación es un polímero o mezcla de polímeros biodegradables o biocompatibles.

4. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el fluido supercrítico consiste en CO2 supercrítico a una presión de entre 80 bar y 200 bar y una temperatura de entre 40ºC y 80ºC.

5. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la emulsión se pone en contacto con el fluido supercrítico mediante un sistema de mezcla o inyección. 25

6. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende una etapa adicional de eliminación de las partículas de soluto y/o de material surfactante y de encapsulación que hayan podido precipitar durante el proceso de extracción.

7. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cuando el material de encapsulación es sólido en condiciones ambiente, el producto final se somete a una etapa de secado, dando lugar a un polvo seco que se utiliza en parte o en su totalidad para reconstituir la disolución micelar por adición de agua.

8. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las micelas formadas tienen un diámetro comprendido entre 50 nm y 1 μm.

9. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde se fijan las concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación de forma que se alcance una concentración de soluto en la 40 disolución micelar superior a la solubilidad del soluto en agua pura.

10. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde se fijan las concentraciones de soluto y material surfactante y de encapsulación de forma que se reduzca la velocidad de degradación en agua del soluto respecto de su velocidad de degradación en agua pura.

11. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cuando dicho método se lleva a cabo de manera continua, comprende una etapa inicial de presurización de la corriente de emulsión y de la corriente de fluido supercrítico de manera previa a su introducción en al menos un extractor de alta presión donde tiene lugar la etapa de extracción.

12. Método, de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizado por que tras la presurización, la corriente de emulsión y la corriente de fluido supercrítico se mezclan de manera previa a su introducción en el extractor de alta presión donde tiene lugar la etapa de extracción.

13. Método de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizado por que comprende una etapa adicional de recirculación de la emulsión obtenida en el extractor de alta presión hacia la corriente de fluido supercrítico antes de su introducción en el extractor de alta presión donde tiene lugar la etapa de extracción.

14. Método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde cuando dicho método se lleva a 60 cabo de manera discontinua, comprende cargar la emulsión en al menos un extractor de alta presión, y posteriormente inyectar el fluido supercrítico a dicha emulsión contenida en el extractor de alta presión, directamente a partir de un recipiente en el que dicho fluido supercrítico se encuentra licuado, generando la presión por calentamiento sin necesidad de emplear bombas de alta presión para presurizar la corriente de emulsión y la corriente de fluido supercrítico antes de su entrada al reactor de alta presión.

15. Sistema para llevar a cabo un método de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que comprende un extractor de alta presión (1) capaz de operar a presiones superiores a la presión crítica del fluido supercrítico empleado en la extracción, un sistema de calentamiento (2) del extractor de alta presión (1) y un sistema de regulación de la presión del extractor de alta presión (1) .

16. Sistema de acuerdo a la reivindicación 15 caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de bombeo de fluido supercrítico (5) hacia el extractor de alta presión (1) .

17. Sistema de acuerdo a la reivindicación 16 caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de 10 bombeo de emulsión (3) hacia el extractor de alta presión (1) .

18. Sistema de acuerdo a la reivindicación 16 o 17, caracterizado por que comprende adicionalmente un mezclador (7) estático para llevar a cabo la mezcla de la emulsión proveniente del sistema de bombeo para emulsión (3) y del fluido supercrítico proveniente del sistema de bombeo para fluido supercrítico (5) , antes de su entrada al extractor de alta presión (1) .

19. Sistema de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de recirculación (8) de la emulsión obtenida en el extractor de alta presión (1) hacia la corriente de fluido supercrítico de manera previa a su entrada a dicho extractor de alta presión (1) .

20. Sistema de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de recirculación del fluido supercrítico hacia el extractor con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor.

21. Sistema de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizado por que comprende adicionalmente un sistema de

recirculación (8) de la emulsión obtenida en el extractor de alta presión (1) , hacia el extractor con el objeto de mejorar la mezcla en el extractor .

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Fig. 4

Fig. 5