Intermedios para la preparación de miméticos de SMAC bivalentes.

El compuesto de fórmula XIII:**Fórmula**

en la que:

D" es (CR1R2)n-R5c-(CR3R4)m;

J es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido y

(CR1R2)p-R5b-(CR3R4)q; T es seleccionado entre el grupo que consiste en C≥O, C≥S, C≥NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

U es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, NR1R2, OR1, SR1, alquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;

n, m, p and q son seleccionados independientemente entre 0-5;

cada R1, R2, R3 y R4 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R5c es seleccionado entre el grupo que consiste en NCOR8 y NCO2R8;

R5b es seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, NR1, CR1R2, C≥O, C≥S y C≥NR1;

R7 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, CO2R7a y COCH(R7b)N(R7c)CO2R7a;

R7a es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R7b es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;

R7c es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; y,

R8 es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/010924.

Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3003 SOUTH STATE STREET, SUITE 2071 ANN ARBOR, MI 48109 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WANG,SHAOMENG, QIN,DONGGUANG, PENG,YUEFENG, SUN,HAIYING, CAI,QIAN, NIKOLOVSKA-COLESKA,ZANETA, QIU,SU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/43 (Compuesto que contienen sistemas cíclicos tia-4 aza-1 biciclo [3.2.0] heptano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula , p. ej. penicilinas, penems)

PDF original: ES-2525585_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Intermedios para la preparación de miméticos de SMAC bivalentes Antecedentes de la invención La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos con número de Serie 60/798.018, presentada el 05/05/2006, y de la Solicitud de Patente Provisional con número de Serie 60/923.415, presentada el 13/04/2007.

Campo de la invención La invención pertenece al campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a intermedios para la preparación de miméticos de SMAC bivalentes. Éstos funcionan como inhibidores de inhibidor de proteínas de apoptosis. También se desvela el uso de estos miméticos para inducir o sensibilizar a células para la inducción de la muerte celular por apoptosis.

Técnica relacionada El fenotipo celular de cáncer agresivo es el resultado de una variedad de alteraciones genéticas y epigenéticas que conducen a la desregulación de las vías de señalización intracelulares (Ponder, Nature 411:336 (2001) ) . La característica común para todas las células cancerosas, sin embargo, es su incapacidad para ejecutar un programa apoptótico, y la ausencia de una apoptosis adecuada debido a defectos en la maquinaria de la apoptosis normal es una característica del cáncer (Lowe y col., Carcinogenesis 21:485 (2000) ) . La mayoría de las terapias contra el cáncer actuales, incluyendo agentes quimioterapéuticos, radiación, e inmunoterapia, funcionan induciendo indirectamente la apoptosis en las células cancerosas. La incapacidad de las células para ejecutar un programa apoptótico debido a defectos en la maquinaria apoptótica normal se asocia a menudo con un aumento en la resistencia a la apoptosis inducida por quimioterapia, radiación o inmunoterapia. La resistencia primaria o adquirida del cáncer humano de diferentes orígenes a los protocolos de tratamiento actuales debido a defectos en la apoptosis es un problema principal en la terapia actual contra el cáncer (Lowe y col Carcinogenesis 21:485 (2000) ; Nicholson, Nature 407:810 (2000) ) . Por consiguiente, los esfuerzos actuales y futuros hacia el diseño y desarrollo de terapias anticáncer específicas de dianas moleculares para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer incluyen estrategias que se dirigen específicamente a la resistencia de células cancerosas a la apoptosis. En este sentido, dirigirse a reguladores negativos cruciales que juegan un papel central en inhibiendo la apoptosis de manera directa en las células cancerosas representa una estrategia terapéutica elevadamente prometedora para el diseño de nuevos fármacos anticáncer.

Se han identificado dos clases de reguladores negativos centrales de la apoptosis. La primera clase de reguladores es la familia de proteínas de Bcl-2, como se ilustra por dos potentes moléculas anti-apoptóticas, las proteínas Bcl-2 y Bcl-XL (Adams y col., Science 281:1322 (1998) ; Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997) ; Reed y col., J. Cell. Biochem.

60:23 (1996) ) . Las estrategias terapéuticas para dirigirse a Bcl-2 y Bcl-XL en el cáncer para recuperar la sensibilidad de las células cancerosas y superar la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis se ha revisado de manera extensiva (Adams y col., Science 281:1322 (1998) ; Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997) ; Reed y col., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996) ) . Varios laboratorios están interesados en diseñar inhibidores de molécula pequeña de Bcl-2 y Bcl-XL.

La segunda clase de reguladores negativos centrales de la apoptosis es el inhibidor de proteínas de apoptosis (IAP) (Deveraux y col., Genes Dev. 13:239 (1999) ; Salvesen y col., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002) ) . Esta clase incluye proteínas tales como XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, KIAP, TSIAP, NAIP, survivina, livina, ILP-2, apollon y BRUCE. Las proteínas LAP suprimen de manera potente la apoptosis inducida por una gran variedad de estímulos apoptóticos, incluyendo agentes quimioterapéuticos, radiación, e inmunoterapia en células cancerosas.

IAP unido a X (XIAP) es el inhibidor más potente para suprimir la apoptosis entre todos los miembros de IAP (Holcik y col., Apoptosis 6:253 (2001) ; LaCasse y col., Oncogene 17:3247 (1998) ; Takahashi y col., J. Biol. Chem. 273:7787 (1998) ; Deveraux y col., Nature 388:300 (1997) ; Sun y col., Nature 401:818 (1999) ; Deveraux y col., EMBO J. 18:5242 (1999) ; Asselin y col., Cancer Res. 61:1862 (2001) ) . XIAP juega un papel crucial en la regulación negativa de la apoptosis en las vías mediadas por el receptor de muerte y en las mediadas por mitocondrias. XIAP funciona como un potente inhibidor endógeno de la apoptosis uniéndose directa e inhibiendo de manera potente tres miembros de la familia de enzimas de caspasa, caspasa-3, -7, y -9 (Takahashi y col., J. Biol. Chem. 273:7787 (1998) ; Deveraux y col., Nature 388:300 (1997) ; Sun y col., Nature 401:818 (1999) ; Deveraux y col., EMBO J. 18:5242 (1999) ; Asselin y col., Cancer Res. 61:1862 (2001) ; Riedl y col., Cell 104:791 (2001) ; Chai y col., Cell 104:769 (2001) ; Huang y col., Cell

104:781 (2001) ) . XIAP contiene tres dominios de repetición de inhibidor de apoptosis de baculovirus (BIR) así como un dedo en anillo C-terminal. El tercer dominio de BIR (BIR3) se dirige selectivamente a caspasa-9, la caspasa iniciadora en la vía mitocondrial, mientras que la región enlazante entre BIR1 y BIR2 inhibe tanto a caspasa-3 como a caspasa-7 (Salvesen y col., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002) ) . Mientras que la unión a XIAP evita la activación de las tres caspasas, es evidente que la interacción con caspasa-9 es la más crítica para su inhibición de la apoptosis (Ekert y col., J. Cell Biol. 152:483 (2001) ; Srinivasula y col., Nature 410:112 (2001) ) . Ya que XIAP bloque la apoptosis aguas abajo de la fase de efector, un punto en el que convergen múltiples vías de señalización, las estrategias que se dirigen

a XIAP pueden demostrar se especialmente eficaces para superar la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis (Fulda y col., Nature Med. 8:808 (2002) ; Arnt y col., J. Biol. Chem. 277:44236 (2002) ) .

Aunque el papel preciso de XIAP en cada tipo de cáncer está lejos de entenderse por completo, se suman las pruebas que indican que XIAP está ampliamente sobreexpresado en muchos tipos de cáncer y puede jugar un papel importante en la resistencia de células cancerosas a una variedad de agentes terapéuticos actuales (Holcik y col., Apoptosis 6:253 (2001) ; LaCasse y col., Oncogene 17:3247 (1998) ) .

Se encontró que la proteína XIAP está expresada en la mayor parte de las líneas celulares de cáncer humano NCL 60 (Tamm y col., Clin. Cancer Res. 6:1796 (2000) ) . El análisis de muestras de tumor en 78 pacientes no tratados previamente demostró que aquellos con menores niveles de XIAP tenían una supervivencia significativamente mayor (Tamm y col., Clin. Cancer Res. 6:1796 (2000) ) . Se ha descubierto que XIAP está expresado en el glioma maligno humano (Wagenknecht y col., Cell Death Differ. 6:370 (1999) ; Fulda y col., Nature Med. 8:808 (2002) ) . Se ha descubierto que XIAP está expresado en células de cáncer de próstata humano y bloquea la apoptosis relacionada con ligando Apo2/factor de necrosis tumoral induciendo la apoptosis mediada por ligando de células de cáncer de próstata en presencia de activación mitocondrial (McEleny y col., Prostate 51:133 (2002) ; Ng y col., Mol. Cancer Ther. 1:1051 (2002) ) . XIAP está sobreexpresado en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón (CNMP) y se ha implicado en la patogénesis del CNMP (Hofmann y col., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 128:554 (2002) ) . La expresión de XIAP y la ausencia de regulación negativa de XIAP tras el tratamiento con cisplatino se han implicado en la resistencia al cisplatino... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El compuesto de fórmula XIII:

en la que:

D" es (CR1R2) n-R5c- (CR3R4) m; J es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilenilo opcionalmente sustituido y (CR1R2) p-R5b- (CR3R4) q; T es seleccionado entre el grupo que consiste en C=O, C=S, C=NR1, S, O, NR1, CR1R2, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo

opcionalmente sustituido; U es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, NR1R2, OR1, SR1, alquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; n, m, p and q son seleccionados independientemente entre 0-5; cada R1, R2, R3 y R4 es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R5c es seleccionado entre el grupo que consiste en NCOR8 y NCO2R8; R5b es seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, NR1, CR1R2, C=O, C=S y C=NR1; R7 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, CO2R7a y COCH (R7b) N (R7c) CO2R7a;

R7a

es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R7b es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; R7c es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; y,

R8 es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7a es t-butilo; n es 1, m es 2, R5c es NCO2R8 y R8 es bencilo.

3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

4. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

5. El compuesto de la reivindicación 3, que es:

6. El compuesto de la reivindicación 3, que es:

7. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

8. El compuesto de la reivindicación 3 que es: 9. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

10. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

11. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

12. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

13. El compuesto de la reivindicación 3 que es:

14. El compuesto de la reivindicación 3 que es: