Inhibidores de esfingosina cinasa.

Compuesto de fórmula**Fórmula**

o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en la que:

Y es -N

(R4)-;

R1 es fenilo, sustituido con 1 ó 2 halogenos,

R2 es arilo, -alquilarilo, heterocicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, heteroarilo o -alquil-heteroarilo

opcionalmente sustituido;

R3 es H, alquilo u oxo;

en la que la parte de alquilo y anillo de cada uno de los grupos R2 y R3 anteriores esta opcionalmente sustituida con hasta 5 grupos que son independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, haloalquilo, -0C(0)(alquilo C1-C6), -C(0)0(alquilo C1-C6), -CONR'R", -0C(0)NR' R", -NR'C(0)R", -CF3, -0CF3, -OH, alcoxilo hidroxialquilo, -CN, -CO2H, -SH, -S-alquilo, -SOR'R", -SO2R', -NO2 o NR'R", en la que R' y R" son independientemente H o alquilo (C1-C6), y en la que cada parte de alquilo de un sustituyente esta opcionalmente sustituida adicionalmente con 1, 2 1:5 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, CN, OH y NH2; y

R4 es H o alquilo (C1-C6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/023645.

Solicitante: APOGEE BIOTHECHNOLOGY CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: P.O. BOX 916 HERSHEY PA 17033 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHUANG,YAN, SMITH,CHARLES D, FRENCH,KEVIN J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros... > C07C323/25 (en que la estructura carbonada es acíclica y saturada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros... > C07C323/32 (que tienen al menos uno de los átomos de nitrógeno unido a un átomo de carbono acíclico de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Sulfonas; Sulfóxidos > C07C317/32 (con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus... > C07C255/44 (estando acilado al menos uno de los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de esfingosina cinasa Referencia a solicitudes relacionadas

Esta solicitud es una solicitud no provisional que reivindica la prioridad según 35 U.S.C. sección 119 (e) de la solicitud provisional n.° 6/691.563 presentada el 17 de junio de 25.

Patrocinio gubernamental

Esta invención se realizó con la subvención de apoyo gubernamental R43 CA97833 concedida por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos. En consecuencia, el gobierno de los EE.UU. puede tener ciertos derechos sobre esta Invención.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos que pueden inhibir esfingosina cinasa y a procedimientos para la síntesis de estos compuestos. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a estos compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de una enfermedad hiperproliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad angiogénica.

Antecedentes de la invención

El mecanismo y los efectos de la interconversión de esfingolípidos han sido los objetivos de un cuerpo cada vez más grande de investigación científica. La esfingomielina no sólo es un elemento estructural para membranas celulares sino que también sirve como el precursor para potentes mensajeros lipídicos que tienen profundos efectos celulares. Tal como se describe a continuación, el metabolismo Inducido por estímulo de estos lípidos está implicado de manera crítica en la biología de enfermedades hlperprollferativas, inflamatorias y angiogénicas. En consecuencia, la manipulación de estas rutas metabóllcas es un método novedoso para la terapia de una variedad de enfermedades.

La ceramlda se produce por la hidrólisis de esfingomielina en respuesta a varios estímulos, incluyendo factores de crecimiento y citocinas inflamatorias. La ceramida induce apoptosis en células cancerosas. Además, la ceramida puede hidrolizarse por la acción de ceramidasa para producir esfingosina. La esfingosina se fosforita luego por esfingosina cinasa (SK) para producir esfingosina-1-fosfato (S1P). La evidencia demuestra que S1P es un segundo mensajero crítico que ejerce acciones proliferativas y antiapoptóticas. Además, la ceramida potencia la apoptosis en respuesta a fármacos anticancerígenos incluyendo Taxol y etopósido.

Además, la cermida parece inducir apoptosis en células tumorales sin destruir células normales quiescentes. Estudios en diversas líneas celulares indican de manera sistemática que S1P puede inducir proliferación y proteger células frenet a la apoptosis. En conjunto, los datos demuestran que el equilibrio entre niveles celulares de ceramida y S1P determina si una célula cancerosa prolifera o muere por apoptosis. Por lo tanto, alterar este equilibrio reduciendo la producción de S1P dentro de células hiperproliferativas es un método eficaz para tratar trastornos que se originen de una proliferación celular anómala. El documento US 24/3475 A1 da a conocer la inhibición de esfingosina cinasa por un derivado de adamantilo. La esfingosina cinasa es responsable de la producción de S1P en células. El ARN que codifica para SK se expresa en la mayoría de los tejidos, produciéndose comúnmente niveles más altos en tejido tumoral que en tejido normal correspondiente. Una variedad de factores proliferativos, incluyendo activadores de proteína cinasa C (PKC), suero de ternero fetal, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) elevan rápidamente la actividad SK celular. Esto promueve la proliferación e inhibe la apoptosis de las células diana. Adicionalmente, se ha demostrado un papel oncogénico de SK. En estos estudios, la transfección de SK en fibroblastos NIH/3T3 es suficiente para promover la formación de focos y crecimiento celular en agar blando, y para permitir que estas células formen tumores en ratones NOD/SCID. Además, la inhibición de SK mediante transfección con un mutante SK dominante-negativo o mediante el tratamiento de células con el inhibidor de SK no específico D-er/froN.N-dimetilesfingosina (DMS) bloqueó la transformación mediada por H-Ras oncogénico. Puesto que la activación anómala de Ras, así como la sobreexpresión y mutación de los genes de la familia ras, se produce frecuentemente en cáncer, estos descubrimientos indican un papel significativo de SK en esta enfermedad.

Además de su papel en la regulación de la proliferación y apoptosis de células, S1P ha demostrado tener varios efectos importantes sobre células que median funciones inmunitarias. Plaquetas, monocitos y mastocitos secretan S1P después de su activación, promoviendo cascadas inflamatorias en el sitio de daño tisular. La activación de SK se requiere para las respuestas de señalización puesto que la capacidad de TNFa para inducir expresión de moléculas de adhesión por medio de la activación del factor nuclear kappa B (NFkB) la imita S1P y la bloquea DMS. De manera similar, S1P imita la capacidad de TNFa para inducir la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2), y el silenciamiento génico de SK por interferencia de ARN bloquea estas respuestas a TNFa pero no a S1P. S1P es también un mediador del flujo de entrada de Ca2+ durante la activación de neutrófilos por TNFa y otros estímulos, conduciendo a la producción de superóxido y otros radicales tóxicos. Por lo tanto, reducir la producción de S1P con células inmunitarias y sus tejidos diana puede ser un método eficaz para

tratar trastornos que se originen de una inflamación anómala. Los ejemplos de estos trastornos incluyen enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, aterosclerosis, asma, alergia, enfermedad inflamatoria de los riñones, choque circulatorio, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación de la piel, enfermedad periodontal, psoriasis y enfermedades de inmunidad mediadas por células T.

Angiogénesis se refiere al estado del cuerpo en el que diversos factores de crecimiento u otros estímulos promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos, y este procedimiento es crítico para la patología de una variedad de enfermedades. En cada caso, una angiogénesis excesiva permite la progresión de la enfermedad y/o produce efectos no deseados en el paciente. Puesto que mecanismos bioquímicos conservados regulan la proliferación de células endoteliales vasculares que forman estos nuevos vasos sanguíneos, se espera que la identificación de métodos para inhibir estos mecanismos tenga utilidad para el tratamiento y la prevención de una variedad de enfermedades. Más específicamente, se han identificado ciertos factores de crecimiento que conducen a la angiogénesis patógena. Por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tiene capacidades angiogénicas y mitogénicas. Específicamente, VEGF induce la proliferación de células endoteliales vasculares, favoreciendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. La esfingosina cinasa es un importante mediador de las acciones de VEGF. Por ejemplo, SK ha demostrado mediar en la activación inducida por VEGF de proteína cinasas. VEGF también ha demostrado inducir específicamente receptores de S1P, asociados con respuestas de señalización intracelular a S1P mejoradas y la potenciación de sus acciones angiogénicas. La producción de S1P por SK estimula la actividad NFkB conduciendo a la producción de COX-2, moléculas de adhesión y producción adicional de VEGF, todos los cuales promueven la angiogénesis. Además, la expresión de isoformas endoteliales de óxido nítrico sintasa (eNOS) está regulada por SK, y eNOS también modula posteriormente la angiogénesis. Por lo tanto, reducir la producción de S1P dentro de células endoteliales... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula

r,^|Ti y_R2

«3

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en la que:

Y es -N(R4)-;

Ri es fenilo, sustituido con 1 ó 2 halógenos,

R2 es arilo, -alquiladlo, heterocicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, heteroarilo o -alquil-heteroarilo opcionalmente sustituido;

R3 es H, alquilo u oxo;

en la que la parte de alquilo y anillo de cada uno de los grupos R2 y R3 anteriores está opcionalmente

sustituida con hasta 5 grupos que son independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, haloalquilo, -OC()(alquilo CrC6), -C()(alquilo Ci-Ce), -CONRR, -C()NRR, -NRC()R, -CF3, -OCF3, -OH, alcoxiloCi-C6, hidroxialquilo, -CN, -CO2H, -SH, -S-alquilo, -SORR", -SO2R, -NO2 o NRR,

en la que R y R son independientemente H o alquilo (Ci-Ce), y en la que cada parte de alquilo de un 15 sustituyente está opcionalmente sustituida adicionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados

independientemente de halógeno, CN, OH y NH2; y

R4 es H o alquilo (CrCe).

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es arito o -alquiladlo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es heterocicloalquilo o -alquil-heterocicloalquilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es heteroarilo o -alquil-heteroarilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el resto arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, tioalcoxilo, trifluorometilo, haloalcoxilo, ariloxilo y alcoxilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que R3 es oxo (=).

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que R3 es metilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que Y es NH.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

Fenilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

(4-Hidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

Éster 4-{{3-{4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carbonil]-amino}-fenílico de ácido acético;

(2,4-Dihidroxi-fenil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

(3-Hidroximetil-fenil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(4-Cianometil-fenil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

Bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

4-terc-Butil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

4-Metilsulfanil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

3- Trifluorometil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

4- Trifluorometil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

3.5- bis-Trifluorometil-bencilamida de ácido 3-{4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; 3-Fluoro-5-trifluorometil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

2- Fluoro-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

3.5- Difluoro-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

3.4- Dlfluoro-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

3.4.5- Trifluoro-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

3- Cloro-4-fluoro-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

4- Fluoro-3-trifluorometil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

2- Cloro-4-fluoro-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

4-Cloro-3-trifluorometil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

3- Aminometil-2,4,5,6-tetraclorobencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; [1-{4-Cloro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; [1-(4-Bromo-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

4- Metanosulfonil-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; 4-Dimetilamino-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

4-Trifluorometoxi-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

3- Trifluorometoxi-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

4- Fenoxi-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

3.4- Dihidroxi-bencilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

Fenetil-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; [2-(4-Bromo-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; 4-Fenoxi-bencilamida de ácido (3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; [2-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; [2-(3,4-Dihidroxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; (3-Fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; (Bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; (1-Metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; (4-Metil-piperazin-1 -il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; (3-Pirrolidin-1-il-propil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico; [3-(2-Oxo-pirrolidin-1 -il)-propil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico; [2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(2-Morfolin-4-¡l-et¡l)-am¡da de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(2-Piperazin-1-il-etil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-fluoro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

(Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(2-Piridin-4-il-etil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(3-lmidazol-1-il-propil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(2-Metil-1 H-indol-5-il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-carboxílico;

(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

Benzotiazol-2-ilamida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

(5-Cloro-benzooxazol-2-il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

(9H-Purin-6-il)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -carboxílico;

4-{[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-amino}-fenol;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(4-trifluorometil-bencil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(2-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-[2-(3-fenoxi-fenil)-etil]-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(4-metil-piperazin-1-il)-amina;

[3-(4-Cloro-fen¡l)-adamantan-1-ilmetil]-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina;

[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-ilmetil]-[5-(4-cloro-fen¡l)-t¡azol-2-il]-amina;

{1 -[3-(4-Fluoro-fenil)-adamantan-1 -il]-etil}-fenil-amina;

{1 -[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1 -il)-etil}-fenil-amina; Bencil-{1-[3-(4-fluoro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-amina;

Bencil-{1 -[3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1 -il]-etil}-amina;

(4-terc-Butil-bencil)-{1-[3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil)-amina;

[1-(4-Bromo-fenil)-etil)-{1-[3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-amina;

[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-{1-[3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-am¡na;

{1-[3-(4-Fluoro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

{1-[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

{1 -[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1 -il]-etil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-amina; {1-[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amina;

11.

12.

13.

14.

16.

17.

18.

{1-[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-(2-piridin-4-il-etil)-amina;

{1-[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-(3H-imidazol-4-¡lmetil)-amina;

{1 -[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1 -il]-etil}-(2-metil-1 H-indol-5-il)-amina; {1-[3-(4-Cloro-fen¡l)-adamantan-1-il]-etil}-(9-etil-9H-carbazol-3-¡l)-am¡na; {1-[3-(4-Cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-amina; (4-Bromo-tiofen-2-ilmet¡l)-{1-[3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1-il]-etil}-amina; sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.

Compuesto según la reivindicación 1, que es (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)-adamantan-1- carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de la misma.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en combinación con un agente auxiliar, medio o portador farmacéuticamente aceptable.

Uso de un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad seleccionada de una enfermedad hiperproliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad angiogénica.

Uso de un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad seleccionada de cáncer, aterosclerosis, reestenosis, trastornos proliferativos de células mesangiales, psoriasis, angiogénesis miocárdica, neovascularización de placas ateroscleróticas, neovascularización coroidea, retinopatía del prematuro (fibroplasias retrolenticulares), degeneración macular, rechazo de injerto de córnea, rubeosis, glaucoma neurovascular y síndrome de Oster-Webber.

Uso de un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, asma, alergia, enfermedad inflamatoria de los riñones, choque circulatorio, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación de la piel, enfermedad periodontal, psoriasis y enfermedades de inmunidad mediadas por células T.

Uso de un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar enfermedad inflamatoria del intestino o artritis.

Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 o composición según la reivindicación 11, para tratar una enfermedad seleccionada de una enfermedad hiperproliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad angiogénica.

Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 o composición según la reivindicación 11, para tratar una enfermedad seleccionada de cáncer, aterosclerosis, reestenosis, trastornos proliferativos de células mesangiales, psoriasis, angiogénesis miocárdica, neovascularización de placas ateroscleróticas, neovascularización coroidea, retinopatía del prematuro (fibroplasias retrolenticulares). degeneración macular, rechazo de injerto de córnea, rubeosis, glaucoma neurovascular y síndrome de Oster-Webber.

Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 o composición según la reivindicación 11, para tratar una enfermedad seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, asma, alergia, enfermedad inflamatoria de los riñones, choque circulatorio, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación de la piel, enfermedad periodontal, psoriasis y enfermedades de inmunidad mediadas por células T.

Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 o composición según la reivindicación 11, para tratar enfermedad inflamatoria del intestino o artritis.