Forma medicamentosa parenteral que libera inhibidores de aromatasa y gestágenos, para el tratamiento de la endometriosis.

Anillo intravaginal que contiene anastrozol y levonorgestrel para la aplicación específica en el tratamiento de la endometriosis

, en el que la exposición sistémica a anastrozol alcanzada después de la liberación del IVR corresponde a la exposición de anastrozol tras la administración oral en una dosificación de entre 0,1 mg y 0,9 mg de anastrozol por día, y en el que la exposición sistémica a levonorgestrel alcanzada después de la liberación del IVR corresponde a la exposición de levonorgestrel tras la administración oral en una dosificación de más de 10 μg, pero de menos de 50 μg por día, no conteniendo el anillo intravaginal estrógeno alguno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/054737.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: KNAUTHE, RUDOLF, JUKARAINEN, HARRI, TALLING, CHRISTINE, SCHMITZ, HEINZ, PAKKALIN,ARTO, KOROLAINEN,HENRIIKKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K31/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P15/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales... > A61P15/18 (Anticonceptivos femeninos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/569 (sustituidos en posición 17 alfa, p. ej. etisterona)

PDF original: ES-2533101_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Forma medicamentosa parenteral que libera inhibidores de aromatasa y gestágenos, para el tratamiento de la endometriosis

El contenido de la presente invención para el tratamiento de la endometriosis es la habilitación de una forma medicamentosa parenteral (sistema de suministro) para la liberación controlada de anastrozol con una tasa que no induce estimulación alguna de los ovarios por un retro-acoplamiento negativo del eje hipófisis-ovario (ningún aumento de la secreción de gonadotropinas que induciría una estimulación del desarrollo de folículos) y levonorgestrel con una tasa que habilita un efecto anticonceptivo sobre la base de efectos locales conocidos (tales como, p. ej. reducción y espesamiento de la mucosa cervical con el fin de impedir el ascenso de esperma, efectos sobre el endometrio y la motilidad de los tubos con el fin de impedir la implantación y el transporte de óvulos). La combinación de un IA y de un gestágeno en dosificación inhibidora de la ovulación conduciría, en virtud de una intensa represión de la síntesis de estrógenos propia del cuerpo, a síntomas de deficiencia en estrógenos (p. ej. sofocos, disminución de la densidad ósea). En virtud de las bajas dosificaciones utilizadas en esta invención (anastrozol sin regulación antagonista y levonorgestrel sin inhibición fiable de la ovulación) se minimiza eficazmente el riesgo de síntomas de deficiencia en estrógenos por parte de la combinación. La forma medicamentosa que se describe en esta memoria es una forma medicamentosa sobre una base polimérica que comprende al menos una cámara, en donde la una cámara o todas las cámaras abarca/abarcan un núcleo o un núcleo rodeado por una membrana, en donde el núcleo y la membrana se componen esencialmente de las mismas composiciones poliméricas o de composiciones poliméricas diferentes, en donde al menos una cámara comprende anastrozol y al menos una cámara, que puede ser la misma cámara que comprende anastrozol, o diferente de ella, comprende levonorgestrel. La forma medicamentosa parenteral que es adecuada para la entrega de principios activos terapéuticos con una tasa de liberación controlada a lo largo de un espacio de tiempo prolongado, es un anillo intravaginal [IVR; las expresiones anillo intravaginal y anillo vaginal se utilizan de manera sinónima] ascendiendo el tiempo de aplicación a una 1 semana hasta 3 meses, preferiblemente a 4 hasta 6 semanas. Un IVR ofrece la ventaja adicional de desplegar efectos locales adicionales en lesiones del endometrio en la proximidad del lugar de aplicación.

La endometriosis es una enfermedad crónica que afecta a aproximadamente el 1% de las mujeres en edad fértil. La enfermedad se caracteriza por la presencia de tejido de tipo endometrio fuera de la cavidad uterina. Existen diferentes teorías sobre la patogénesis de la endometriosis. Probablemente, en la mayoría de los casos es desencadenada por una menstruación retrógrada en la que el tejido endometrial accede a la cavidad abdominal a través de las trompas de Falopio, en donde las células endometriales se adhieren a la superficie de tejidos y órganos abdominales con el fin de formar implantes endometriales ectópicos, es decir, lesiones endometrióticas.

Este tejido de tipo endometrio puede responder de la misma manera que el endometrio normal a variaciones del entorno hormonal durante el ciclo de menstruación, de modo que el tejido se comporta de la misma manera que el endometrio propiamente dicho en el caso de las variaciones de las concentraciones de estrógenos y progesterona. En el transcurso de la enfermedad, estas lesiones endometrióticas pueden, sin embargo, desacoplarse del ciclo de menstruación normal. La presencia de implantes endometriales sobre superficies abdominales (implantes endometriales) puede desencadenar reacciones inflamatorias que pueden representar, junto con el desarrollo de fibras nerviosas, las correspondencias para los síntomas típicos asociados a la endometriosis tales como, p. ej., dolor de bajo vientre, dismenorrea y dispareunia.

Los tratamientos actuales utilizados en la endometriosis se basan en la inhibición de la producción ovárica de estrógenos a través de la inhibición central del eje hipófisis-ovario (por ejemplo análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [análogos de GnRH], danazol, acetato de medroxiprogesterona, dienogest, contraceptivos orales combinados (COCs "combined oral contraceptives"). La inhibición de la producción ovárica de estrógenos conduce, sin embargo, en el tratamiento con análogos de GnRH a efectos secundarios que están asociados con la deficiencia de estrógenos tales como, p. ej., sofocos y descalcificación de los huesos como los más importantes, si durante el tratamiento no se añade estrógeno alguno. Otros efectos secundarios pueden comprender: hemorragia transitoria de la vagina, sequedad de la vagina, libido reducido, mastodimia, insomnio, depresión, irritabilidad y cansancio, dolor de cabeza y elasticidad reducida de la piel. Para reducir estos efectos secundarios bajo terapia con análogos de GnRH se desarrollaron los denominados planes de tratamiento Add-back, en los que a la terapia con análogos de GnRH, se agregaron estrógenos (conjugados) o acetato de noretisterona (NETA, que es metabolizado en parte para formar estradiol). Ambas terapias (análogos de GnRH + estrógeno o análogos de GnRH + NETA) se aplican con toda su dosis eficaz, lo cual significa también que puede manifestarse el espectro completo de efectos secundarios a esperar de estas medicaciones. Los COCs administrados solos son también eficaces en el tratamiento de la endometriosis y no requieren terapia Add-Back alguna.

Al igual que también en los planes de tratamiento Add-back, mediante el tratamiento con COCs se aporta a la paciente estrógeno exógeno, en este caso el estrógeno fuerte etinilestradiol. La aportación exógena de estrógenos puede perjudicar en tal caso, en teoría, la actividad del gestágeno o del análogo de GnRH frente a la enfermedad dependiente de estrógenos endometrlosls.

Por otra parte, la inhibición del eje hipófisis-ovarlo no tiene Influencia alguna sobre los lugares de la producción de estrógenos fuera de los ovarios, lo cual pudiera tener una Importancia decisiva para nuevas modalidades de tratamiento de la endometriosis. En investigaciones previas se encontró que la enzima aromatasa, la cual cataliza la transformación de testosterona y otros precursores andrógenos en estrógeno, es expresada en lesiones endometrióticas (Urabe M et al., Acta Endocrinol. (Copenh.) 1989, 121(2): 259-64, Noble LS et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81(1): 174-9). En consecuencia, lesiones endometrióticas pueden producir cantidades localmente considerables de estradiol, lo cual podría explicar el fracaso del tratamiento de las terapias arriba mencionadas que únicamente inhiben la producción ovárlca de estrógenos. Adicionalmente, se demostró que el mediador de la inflamación prostaglandina E2 actúa como un estimulador eficaz de la expresión de la aromatasa y refuerza adicionalmente la producción local de estrógenos en el medio inflamatorio de lesiones endometrióticas (Noble LS et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(2): 6-6).

En el caso de dosificaciones típicas (por ejemplo 1 mg/dfa de anastrozol) los lAs reducen el nivel sistémico de estrógeno de mujeres después de la menopausia en más de > 85% (Geisler J et al., J. Clin. Oncol. 22, 2(3): 751- 757). En mujeres antes de la menopausia, este efecto es reducido mediante una regulación antagonista a través del eje hipófisis-ovario (es decir, la percepción hipofisaria de niveles sistémicos reducidos de estrógenos conduce a la secreción de gonadotropinas que estimulan la síntesis de estrógenos en los ovarios y elevan, en parte, el efecto del IA), con lo cual... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Anillo intravaglnal que contiene anastrozol y levonorgestrel para la aplicación específica en el tratamiento de la endometriosis, en el que la exposición sistémica a anastrozol alcanzada después de la liberación del IVR corresponde a la exposición de anastrozol tras la administración oral en una dosificación de entre ,1 mg y ,9 mg

de anastrozol por día, y en el que la exposición sistémica a levonorgestrel alcanzada después de la liberación del IVR corresponde a la exposición de levonorgestrel tras la administración oral en una dosificación de más de 1 pg, pero de menos de 5 pg por día, no conteniendo el anillo intravaginal estrógeno alguno.

2. Anillo intravaglnal para la aplicación específica en el tratamiento de la endometriosis según la reivindicación 1, en el que las tasas de liberación deseadas, allí reivindicadas, se alcanzan, en virtud del efecto de estallido, sólo uno,

dos o tres días después del comienzo del tratamiento.

3. Anillo intravaginal para la aplicación específica en el tratamiento de la endometriosis según una de las reivindicaciones antes mencionadas, en el que la duración del tratamiento asciende a 1 semana hasta 3 meses.

4. Anillo Intravaginal para la aplicación específica en el tratamiento de la endometriosis según la reivindicación 3, en el que la duración del tratamiento asciende a 4 hasta 6 semanas.