ERITROPOYETINA EN DOSIS SUBPOLICITEMICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Empleo de la eritropoyetina para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de la diabetes mellitus,

en donde la eritropoyetina (EPO) se emplea en dosis subpolicitémicas de 1 a 90 unidades (IU) de EPO/kg de peso corporal/semana

Eritropoyetina en dosis subpolicitémicas para el tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere al empleo de la eritropoyetina para la obtención de una composición farmacéutica para la terapia de la diabetes mellitus en donde la eritropoyetina (EPO) se emplea en dosis subpolicitémicas de 1 a 90 unidades (IU) de EPO/kg de peso corporal/semana.

El endotelio vascular es una capa de células, la cual reviste los vasos sanguíneos. El endotelio separa la sangre de las otras capas de los vasos, en donde el endotelio no sólo representa una barrera pasiva, sino que interviene activamente en la regulación del tono vascular. En consecuencia, se habla también de una vasodilatación dependiente del endotelio. Debido a su posición, el endotelio está expuesto permanentemente al esfuerzo hemodinámico y al esfuerzo metabólico. En estados patológicos como por ejemplo una alta presión sanguínea, elevados valores de LDL, una limitada función renal, o un azúcar en sangre elevado, tienen lugar a menudo defectos funcionales del endotelio, a los cuales pueden seguir a continuación daños morfológicos materiales, como la formación de placas ateroescleróticas. Una señal muy temprana de una función endotelial alterada o respectivamente reducida, o respectivamente una disfunción endotelial, es una disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio.

En la enfermedad cardíaca coronaria (KHK), pero también en presencia de factores de riesgo sin KHK, por ejemplo, la hipertonicidad, la hiperlipoproteinemia o la diabetes, los defectos funcionales del endotelio se manifiestan por una producción disminuida de NO (= EDRF) y una elevada producción de endotelina. Altos niveles en plasma de endotelina conducen a un crecimiento conjunto anormal de las células, irritaciones, proliferación vascular y una fuerte vasoconstricción. Los trastornos funcionales del endotelio se caracterizan además por una reforzada producción de moléculas de adhesión como el ICAM-1 y el VCAM-1, por lo cual los trombocitos y monocitos se adhieren en gran medida al endotelio. A consecuencia de ello tiene lugar una elevación del tono vascular. Con ello se forma en los más diferentes sistemas, un desequilibrio, en donde la vasoconstricción, adhesión, agregación, coagulación, ateroesclerosis y arterotrombosis salen favorecidas. El mismo estrés mental conduce a una disfunción medible del endotelio, la cual puede durar hasta 4 horas.

Las células del endotelio toman parte también en la formación de nuevos vasos sanguíneos. La formación de vasos sanguíneos es importante en un gran número de procesos, como por ejemplo la embriogénesis, el ciclo femenino de reproducción, la curación de heridas, el crecimiento de tumores y en las zonas de neovascularización isquémica. Originariamente, la formación postnatal de vasos sanguíneos, a saber la formación de vasos sanguíneos después del nacimiento, se atribuía principalmente a procesos angiogenéticos. Bajo angiogénesis se entiende la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la creación de capilares a partir de un sistema de vasos ya existente. En la angiogénesis se reduce en primer lugar la membrana basal que rodea los vasos sanguíneos mediante enzimas proteolíticas y se fragmenta la matriz extracelular en el espacio perivascular. Los estímulos angiógenos liberados con ello, ocasionan que las células endoteliales diferenciadas ya existentes, migren en dirección al estímulo quimiotáctico, con lo que proliferan simultáneamente y son transformadas. Mediante la yuxtaposición de las células endoteliales se forman nuevos bucles vasculares con un lumen en forma de capilar. A continuación tiene lugar la síntesis de una nueva membrana basal.

Nuevas investigaciones muestran, sin embargo, que la formación de nuevos vasos sanguíneos en un organismo adulto descansa no solamente en la angiogénesis, sino también sobre mecanismos vasculogenéticos. Con el término vasculogénesis se entiende la formación de nuevos vasos a partir de las células progenitoras endoteliales diferenciadas in situ. El dogma, de que la vasculogenesis está limitada por la embriogénesis fue refutado por la detección de células progenitoras endoteliales (EPC) en la sangre periférica de hombres y animales sanos. Con el empleo de modelos animales pudo comprobarse que las células progenitoras endoteliales originadas en la médula ósea participaban activamente en la neovascularización. También se demostró que en las regiones isquémicas se fija un subgrupo de leucocitos específicos CD34-positivos, los cuales expresaban antígenos específicos del endotelio. Además se podían obtener a partir de las células CD 133⁺- y CD34⁺, células progenitoras endoteliales in vitro (EPC), las cuales contribuyen significativamente a la formación de vasos sanguíneos en organismos adultos (Asahara et al., Science, 275 (1997), 964-967; Crosby et al., Circ. Res., 87 (2000), 728-730; Gehling et al., Blood, 95 (2000), 3106-3112). Además se demostró que la inyección de células CD34⁺ aisladas o células progenitoras endoteliales cultivadas, aceleraba la restauración del flujo sanguíneo en los ratones diabéticos (Schatteman et al., J. Clin. Invest., 106 (2000), 571-578) y mejoraba la neovascularización in vivo (Asahara et al., Circ. Res., 85 (1999), 221-228; Crosby et al., Circ. Res., 87 (2000), 728-730; Murohara et al., J. Clin. Invest., 105 (2000), 1527-1536). Además, pudo demostrarse que una neovascularización inducida mediante células CD34⁺ mejoraba la función cardíaca (Kocher et al., Nat. Med., 7 (2001), 430-436).

Sin embargo, los mecanismos subyacentes en la movilización y diferenciación de las células progenitoras endoteliales no se han aclarado todavía completamente. Investigaciones biológicas moleculares y celulares sugieren que diferentes citocinas y factores angiógenos de crecimiento actúan estimulando la movilización de las células progenitoras endoteliales en la médula ósea. Así, es conocido, que los factores proangiógenos como los VEGF y GM-CSF pueden aumentar el número de células progenitoras endoteliales (Asahara et al., EMBO J., 18 (1999), 3964-3972; Takahashi et al., Nat. Med., 5 (1999), 434-438). En el caso del VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (``factor de crecimiento endotelial vascular), se trata de una proteína presente en diferentes isoformas, la cual se une a los dos receptores de la tirosinaquinasa VEGF-R1 (flt-1) y VEGF-R2 (flk-1), los cuales se encuentran por ejemplo sobre la superficie de las células endoteliales en crecimiento (Wernert et al., Angew. Chemie, 21 (1999), 3432-3435). La activación de los receptores VEGF conduce a través del camino Ras-Raf-MAP-quinasa a la expresión de proteinasas e integrinas específicas sobre la superficie de células endoteliales o respectivamente células progenitoras endoteliales y finalmente a la iniciación de la proliferación y migración de estas células en dirección al estímulo angiógeno. En el caso del GM-CSF (factor estimulante de colonias macrófagas de granulocitos) se trata de una citocina que hasta ahora se conocía ante todo por la estimulación de los glóbulos blancos de la sangre, inclusive los neutrófilos, macrófagos y eosinófilos. Del PIGF (factor de crecimiento de la placenta) se sabe que estimula la movilización de las células progenitoras endoteliales, pero en cambio no estimula su proliferación. A partir de investigaciones de Llevadot et al., (J. Clin. Invest., 108 (2001), 399-405), se desprende que los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, en particular la estatina, los cuales se emplean como medicamentos para disminuir los lípidos, y reducen la morbilidad y mortalidad de una enfermedad coronaria, pueden movilizar células progenitoras endoteliales. Dimmeler et al., (J. Clin. Invest., 108 (2001), 391-397) pudieron demostrar además que las estatinas como la atorvastatina y la simvastatina, mejoraban significativamente in vitro e in vivo, la diferenciación de las células progenitoras endoteliales en células mononucleares y células madre CD34⁺, las cuales fueron aisladas de la sangre periférica. Así, el tratamiento de ratones con estatina condujo a un mayor número de células progenitoras endoteliales diferenciadas, en donde la estatina mostraba la misma intensa acción que el VEGF.

La estimulación de la movilización y/o diferenciación de células progenitoras endoteliales constituye una nueva estrategia terapéutica importante para aumentar la neovascularización postnatal, en particular la vasculogénesis, y para el tratamiento de enfermedades relacionadas...

1. Empleo de la eritropoyetina para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de la diabetes mellitus, en donde la eritropoyetina (EPO) se emplea en dosis subpolicitémicas de 1 a 90 unidades (IU) de EPO/kg de peso corporal/semana.

2. Empleo de la eritropoyetina para la preparación de una composición farmacéutica para la terapia de la diabetes mellitus, en donde la composición farmacéutica se obtiene para la administración de la eritropoyetina (EPO) en dosis subpolicitémicas de 1 a 90 unidades (IU) de EPO/kg de peso corporal/semana.

3. Empleo según la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica es apropiada para la administración parenteral, en particular intravenosa, intramuscular, intracutánea o subcutánea.

4. Empleo según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición farmacéutica está preparada como inyección o infusión.

5. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición farmacéutica es apropiada para la administración pulmonar.

6. Empleo según la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica está preparada como solución acuosa, solución no acuosa, o como un polvo.

7. Empleo según la reivindicación 5 ó 6, en donde la composición farmacéutica está en forma de un preparado de aerosol.

8. Empleo según la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica es apropiada para la administración oral.

9. Empleo según la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica está preparada como una solución, suspensión, emulsión, o en comprimidos.

10. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición farmacéutica contiene por lo menos otra substancia activa para la estimulación de las células progenitoras endoteliales.

11. Empleo según la reivindicación 10, en donde la otra substancia activa, es el VEGF, PIGF, GM-CSF, un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y/o un dador de NO.

12. Empleo según la reivindicación 11, en donde el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es una estatina como la simvastatina, mevastatina o atorvastatina.

13. Composición farmacéutica para emplear en la terapia de la diabetes mellitus, en donde la eritropoyetina (EPO) está contenida en dosis subpolicitémicas para la administración de 1 a 90 unidades (IU) de EPO/kg de peso corporal/semana.

14. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica es adecuada para la administración parenteral, en particular intravenosa, intramuscular, intracutánea o subcutánea.

15. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 13 ó 14, en donde la composición farmacéutica está preparada como inyección o infusión.

16. Composición farmacéutica para emplear según una de las reivindicaciones 13 a 15, en donde la composición farmacéutica es apropiada para la administración pulmonar.

17. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 16, en donde la composición farmacéutica está preparada como solución acuosa, solución no acuosa, o como polvo.

18. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 16 ó 17, en donde la composición farmacéutica está en forma de un preparado de aerosol.

19. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica es apropiada para la administración oral.

20. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 19, en donde la composición farmacéutica, está preparada como una solución, suspensión, emulsión o en comprimidos.

21. Composición farmacéutica para emplear según una de las reivindicaciones 13 a 20, en donde la composición farmacéutica contiene por lo menos otra substancia activa para la estimulación de las células progenitoras endoteliales.

22. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 21, en donde la otra substancia activa es el VEGF, PIGF, GM-CSF, un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, y/o un dador de NO.

23. Composición farmacéutica para emplear según la reivindicación 22, en donde el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa es una estatina como la simvastatina, mevastatina o la atorvastatina.