DERIVADOS FOSFOLIPIDOS DE ACIDO VALPROICO Y SUS MEZCLAS.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IL01/00629.
Solicitante: D-PHARM LTD.
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: KIRYAT WEIZMANN SCIENCE PARK,76326 REHOVOT.
Inventor/es: KOZAK, ALEXANDER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60).
- C07F9/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Fosfátidos, p. ej. lecitina.
Clasificación PCT:
Clasificación antigua:
- A61K A61 […] › PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D).
Fragmento de la descripción:
Derivados fosfolípidos de ácido valproico y sus mezclas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, consistentes en derivados fosfolípidos de ácido valproico, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares y dolor.
Antecedentes de la invención
La epilepsia es una enfermedad neurológica que se caracteriza por perturbaciones paroxismales transitorias de la actividad eléctrica del cerebro. Los ataques epilépticos pueden ser ataques parciales o focales que quedan restringidos a un lugar particular dentro del cerebro, o ataques generalizados que pueden resultar en una actividad anormal por todo el cerebro. Las perturbaciones de la función cerebral durante un ataque epiléptico se pueden manifestar por incidentes psíquicos o sensoriales tales como amnesia, alucinaciones, estados de "deja vu", etc, como fenómenos motrices anormales tales como espasmos o convulsiones de todo el cuerpo o como una pérdida de consciencia. En casos extremos, la epilepsia puede degenerar en un status epilepticus que puede ser fatal (DeLorenzo et al ., J. Clin. Neurophysiol. (199) 12: 316-325).
El ácido valproico (VPA) y su sal sódica (valproato sódico, NaVPA) se encuentran entre los fármacos anti-epilépticos mayormente prescritos. Estos fármacos son también eficaces en el tratamiento de trastornos bipolares y en profilaxis de migrañas.
Aunque la utilidad clínica del ácido valproico se encuentra ya bien establecida, este compuesto padece de inconvenientes importantes. El tratamiento con VPA está asociado con efectos secundarios adversos tales como irritación gastrointestinal, supresión de médula ósea (manifestada especialmente como anemia aplástica y trombocitopenia) y disfunción hepática. También se ha indicado que el VPA tiene efectos teratógenos y los pacientes tratados con VPA pueden experimentar náuseas, vómitos, mareos, confusión o sedación.
Otro inconveniente del ácido valproico es su corta vida media como consecuencia de la rápida eliminación del fármaco. Como resultado, los niveles de VPA en plasma fluctúan durante el tratamiento crónico y el fármaco ha de ser administrado varias veces al día incluso como una formulación de liberación sostenida. Además, el ácido valproico, que es un líquido, es de un uso menos deseable como forma de dosificación oral. El valproato sódico, por otro lado, es sódico, pero al ser higroscópico se caracteriza por una pobre estabilidad.
Se han dedicado esfuerzos con el fin de solucionar los efectos secundarios inducidos por VPA y las propiedades físicas y farmacocinéticas desventajosas del fármaco. La mayoría de los enfoques que han sido emprendidos implican la modificación de la molécula de VPA. Sin embargo, aunque algunos de los fármacos modificados estaban libres de efectos secundarios adversos, en muchos casos los mismos también perdían su efecto terapéutico o eran mucho menos potentes.
Mergen et al (J. Pharm. Pharmacol. (1991), 43: 815-816) describen conjugados de ácido valproico con 1,3-dipalmitoilglicerol, 1,2-dipalmitoilglicerol o 1,3-diaminopalmitoil-propan-2-ol. De acuerdo con la publicación de Mergen et al ., se comprobó que solo el último compuesto tenía actividad antiepiléptica, mientras que ambos conjugados de VPA con los diglicéridos eran inactivos.
Hadad et al . (Biopharmaceutics & Drug Disposition (1993), 14: 51-59) investigaron la actividad anticonvulsiva de divalproato de 1,4-butanodiol, trivalproato de glicerilo y valpromina en comparación con el ácido valproico. Su estudio demostró que únicamente el divalproato de 1,4-butanodiol, en uno de los sistemas modelo ensayados, tenía un mejor valor de índice protector que el VPA.
La Patente US No. 4.654.370 de Marriott y Paris describe glicéridos esterificados con uno o dos moles de ácido valproico. Se ha comprobado que estos compuestos tienen el mismo efecto terapéutico útil que el ácido valpropico por sí solo pero sin causar irritación gástrica.
Las Patentes US Nos. 4.988.731 y 5.212.326 ambas de Meade, describen oligómeros que tienen una relación molar 1:1 de valproato sódico y ácido valproico y que presentan propiedades fisiológicas similares a las del ácido valproico o valproato sódico, pero mostrando características de una superior estabilidad.
La Patente US No. 4.558.070 de Bauer y Shada describe un complejo estable entre ácido valproico y potasio, cesio o rubidio, que puede formarse combinando cuatro moles de ácido valproico con un mol del ión de metal alcalino. Se indicó que las sales de metales alcalinos del ácido valproico tenían una estabilidad mejorada.
La WO 94/22483 A describe un profármaco farmacéuticamente aceptable que es un conjugado covalente de un compuesto farmacéuticamente activo y un adyuvante del transporte intracelular, caracterizado por la presencia de un enlace covalente que es sensible a la escisión con respecto a la actividad enzimática intracelular.
La WO 99/02485 A está dirigida a ácidos grasos de cadena ramificada, sus derivados y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En Siafaka-Kapadai A et al ., Biochemical Pharmacology, vol. 56, pp. 207-212, 1998 se describe la incorporación de ácido [3H]valproico dentro de lípidos en neuronas GT1-7.
Kurz et al ., Chemistry and Physics of Lipids, 107 (2000) 143-157 describen conjugados de fármaco-fosfolípido como profármacos potenciales.
La US-A 6.077.837 se refiere a profármacos con una penetración acentuada en las células.
A pesar de los continuos esfuerzos en este campo, todavía es una necesidad no satisfecha el hecho de proporcionar una mediación anti-epiléptica con propiedades farmacocinéticas mejoradas y con un índice terapéutico global superior.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto que comprende ácido valproico o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que está enlazado covalentemente a una mitad fosfolípido como se reivindica en las reivindicaciones 1-12.
Los derivados fosfolípidos de ácido valproico son referidos de aquí en adelante como DP-VPA.
Los compuestos DP-VPA usados de acuerdo con la presente invención son 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina, referida también como 1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina (indicada de aquí en adelante como C16-DP-VPA) y 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina, también referida como 1-octadecanoil-sn-glicero-3-fosforilcolina (indicada de aquí en adelante como C18-DP-VPA).
De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla de compuestos DP-VPA, más preferentemente una mezcla de C16-DP-VPA y C18-DP-VPA (de aquí en adelante indicada como C16/C18-DP-VPA).
En una modalidad preferida, la relación de C16-DP-VPA a C18-DP-VPA en la mezcla C16/C18-DP-VPA es de 1:20 a 1:2 en peso aproximadamente. Las mezclas más preferidas son aquellas en donde la relación de C16-DP-VPA a C18-DP-VPA es de 1:5 a 1:7 p/p aproximadamente (equivalente a 135% de C16-DP-VPA: 855% de C18-DP-VPA (p/p)).
Los compuestos y composiciones de la invención son de utilidad para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo, pero no de forma limitativa, epilepsia, migrañas, dolor crónico y trastornos bipolares.
Así, de acuerdo con otra modalidad más de la presente invención, se emplea una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica según la in- vención.
Otros objetos de la presente invención llegarán a ser evidentes a los expertos en la materia tras una revisión adicional de la siguiente descripción, incluyendo las definiciones detalladas de modalidades específicas de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un cromatograma HPLC típico de una composición C16/C18-DP-VPA,...
Reivindicaciones:
1. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una cantidad terapéuticamente eficaz de una mitad de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la cantidad total de la mezcla de 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina es de 35 mg a 2.500 mg aproximadamente.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la cantidad total de dicha mezcla es de 70 mg a 560 mg aproximadamente.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y la 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina se encuentran en una relación de 1:20 a 1:2 en peso aproximadamente.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina y la 1-estearoil-2-valproil-sn-glicero-3-fosfocolina se encuentran en una relación de 1:5 a 1:7 en peso aproximadamente.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición se encuentra en una forma seleccionada del grupo consistente en soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, cápsulas, comprimidos y supositorios.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración oral, administración intravenosa o administración rectal.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración oral.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es adecuada para administración tópica.
10. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central se elige entre epilepsia, migraña, trastornos bipolares y dolor.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia.
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