Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)**Fórmula**

siendo

Hc tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o con dos sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 1el grupo

V W *

en la que

W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo;

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo;

- es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula

(I);

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más

sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3- 7-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.

pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/054050.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: EICKMEIER, CHRISTIAN, FUCHS, KLAUS, SCHAENZLE,GERHARD, GIOVANNINI,RICCARDO, FIEGEN,Dennis, FOX,Thomas, DORNER-CIOSSEK,CORNELIA, HEINE,NIKLAS, ROSENBROCK,HOLGER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 1-heterociclil-1, 5-dihidro-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona y su uso como moduladores de PDE9A

La invención se refiere a nuevas pirazolopirimidinonas 1, 6-disustituidas de fórmula (I) ,

O

en que Hc es un grupo tetrahidropiranilo y R1 es el grupo V-W-*, en que V y W, independientemente uno de otro, puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo, que, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido.

De acuerdo con un aspecto de la invención, los nuevos compuestos son para uso como medicamentos o para la fabricación de medicamentos, en particular medicamentos para el tratamiento de estados concernientes a déficits en la percepción, concentración, aprendizaje o memoria, al igual que los asociados con ellos. Estados de este tipo pueden estar asociados, por ejemplo, con la enfermedad de Alzheimer. Los nuevos compuestos son también, por ejemplo, para la fabricación de medicamentos y/o para uso en el tratamiento de, p. ej., la enfermedad de Alzheimer, en particular para la discapacidad cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención son inhibidores de PDE 9.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La inhibición de la fosfodiesterasa 9A (PDE9A) es uno de los conceptos actuales para encontrar nuevas rutas de acceso para el tratamiento de los deterioros cognitivos debidos a trastornos del SNC, tal como la enfermedad de Alzheimer o debidos a cualquier otro proceso neurodegenerativo del cerebro. Con la presente invención se presentan nuevos compuestos que siguen este concepto.

La fosfodiesterasa 9A es un miembro de la amplia familia de fosfodiesterasas. Estas enzimas modulan las concentraciones de los nucleótidos cíclicos 5'-3'-adenosina monofosfato cíclica (AMPc) y 5'-3'-guanosina monofosfato cíclica (GMPc) . Estos nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) son segundos mensajeros importantes y, por lo tanto, desempeñan un papel central en las cascadas de transducción de señales celulares. Cada uno de ellos reactiva, entre otros, pero no exclusivamente, las proteína quinasas. La proteína quinasa activada por AMPc se denomina proteína quinasa A (PKA) , y la proteína quinasa activada por GMPc se denomina proteína quinasa G (PKG) . Las PKA y PKG activadas son capaces, a su vez, de fosforilar una serie de proteínas efectoras celulares (p. ej., canales de iones, receptores acoplados a la proteína G, proteínas estructurales, factores de transcripción) . Es posible de este modo que los segundos mensajeros AMPc y GMPc controlen una amplia diversidad de procesos fisiológicos en una amplia variedad de órganos. Sin embargo, los nucleótidos cíclicos son también capaces de actuar directamente sobre las moléculas efectoras. Por lo tanto, se sabe, por ejemplo, que GMPc es capaz de actuar directamente sobre los canales de iones y, en consecuencia, es capaz de influir en la concentración de iones celulares (revisión en: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64) . Las fosfodiesterasas (PDE) son un mecanismo de control para la actividad de AMPc y GMPc y, de este modo, controlar a su vez los correspondientes procesos fisiológicos. Las PDEs hidrolizan los monofosfatos cíclicos para dar los monofosfatos inactivos AMP y GMP. Actualmente, se han definido 11 familias de PDE en base a la homología de secuencia de los correspondientes genes. Los genes PDE individuales dentro de una familia se diferencian con letras (p. ej., PDE1A y PDE1B) . Si ocurren también diferentes variantes de corte y empalme dentro de un gen, esto se indica entonces con una numeración adicional después de las letras (p. ej., PDE1A1) .

La PDE9A humana fue clonada y secuenciada en 1998. La identidad de aminoácidos con otras PDE no excede del 34% (PDE8A) y nunca es menor del 28% (PDE5A) . Con una constante de Michaelis-Menten (Km) de 170 nanomolar (nM) , la PDE9A posee gran afinidad hacia GMPc. Además, la PDE9A es selectiva para GMPc (Km para AMPc=230 micromolar (µM) . La PDE9A no tiene ningún dominio de unión a GMPc, lo que da a entender que la actividad enzimática no está regulada por GMPc. Se demostró en un análisis de transferencia Western que la PDE9A está expresada en los seres humanos, entre otros, en los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo y bazo. La expresión más alta se encontró en el cerebro, intestino delgado, riñón, próstata, colon y bazo (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25) , 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27) . El gen para la PDE9A humana se localiza en el cromosoma 21q22, 3 y comprende 21 exones. Se han identificado 4

variantes alternativas de corte y empalme de la PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392) . Los inhibidores de PDE clásicos no inhiben la PDE9A humana. Por lo tanto, IBMX, dipiridamol, SKF94120, rolipram y vinpocetina no muestran inhibición sobre la enzima aislada en concentraciones de hasta 100 micromolar (µM) . Se ha demostrado un valor de CI50 de 35 micromolar (µM) para zaprinast (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25) , 15559-15564) .

La PDE9A murina fue clonada y secuenciada en 1998 por Soderling et al. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19) , 1555315558) . Tiene, al igual que la forma humana, gran afinidad hacia GMPc con un Km de 70 nanomolar (nM) . Se encontró una expresión particularmente alta en el riñón, cerebro, pulmón e hígado del ratón. La PDE9A murina tampoco es inhibida por IBMX en concentraciones inferiores a 200 micromolar; el valor de CI50 de zaprinast es 29 micromolar (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19) , 15553-15558) . Se ha encontrado que la PDE9A estáfuertemente expresada en algunas regiones del cerebro de la rata. Éstas incluyen el bulbo olfatorio, el hipocampo, la corteza, los ganglios basales y el cerebro anterior basal (Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22) , 9068-9076) . El hipocampo, la corteza y el cerebro anterior basal en particular desempeñan un importante papel en los procesos de aprendizaje y de memoria. Como ya se ha mencionado antes, la PDE9A se distingue por tener una afinidad particularmente alta hacia GMPc. La PDE9A es por lo tanto activa, incluso a bajas concentraciones fisiológicas, en contraste con la PDE2A (Km = 10 micromolar (µM) ; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979) , la PDE5A (Km=4 micromolar (µM) ; Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626) , la PDE6A (Km=17 micromolar; Gillespie y Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17) , 8133-8141) y la PDE11A (Km=0, 52 micromolar; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7) , 3702-3707) . En contraste con la PDE2A (Murashima et al., Biochemistr y , 1990, 29, 52855292) , la actividad catalítica de la PDE9A no es incrementada por GMPc, ya que no tiene dominio GAF (dominio de unión a GMPc mediante el cual se aumenta alostéricamente la actividad de la PDE) (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179) . Los inhibidores de la PDE9A pueden, por consiguiente, conducir a un aumento de la concentración basal de GMPc.

Este perfil hará evidente que la PDE9A interviene en procesos fisiológicos específicos de una manera única y característica, que distingue el papel de la PDE9A de forma característica de cualquiera de los otros miembros de la familia de PDE.

El documento WO04099210 describe pirazolopirimidinonas sustituidas con arilmetilo en 6, que son inhibidoras de la PDE9. Los compuestos no tienen un resto heterocíclico no aromático en la posición 1 de la pirazolopirimidina.

El documento WO04096811 describe biciclos heterocíclicos como inhibidores de la PDE9 para el tratamiento de la diabetes, incluyendo la diabetes tipo 1 y tipo 2, la hiperglucemia, dislipidemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, y/o enfermedad cardiovascular. Otra técnica anterior está... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

(I) ,

siendo Hc tetrahidropiranil-, en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o con dos sustituyentes, independientemente seleccionado del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW

* en la que W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo; V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo.

15. * es el punto de unión mediante el cual W está unido al grupo CR2R3 en la fórmula (I) ; en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil 20 C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo de los mismos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW

* 30 en la que W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Hc es tetrahidropiranil-.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW *

en la que W se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW *

en la que W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo, V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3H.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-CH2O-, aril-CH2-O- y NC-.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH3O-, N-morfolinilo y NC-.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW *

en la que W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, H3C-, F3C-, CH3-O- y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, cloro y F3C-;

y en donde V puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc. butilo, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que Hc es tetrahidropiranil-,

en que uno o más átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW *

en la que W es fenilo, en que W está opcionalmente sustiutido con flúor, cloro o F3C-;

V es heteroarilo que se selecciona del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que V está opcionalmente sustiutido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionados, independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc. butilo-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-,

V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I) ;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo del mismo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo,

siendo R1 el grupo VW *

en la que W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose dicho heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, H-O-alquil C1-6-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-, cicloalquil C3-7-O-alquil C1-6-, cicloalquil C37-alquil C1-3-O-alquil C1-6-, fenil-O-alquil C1-6-, bencil-O-alquil C1-6-, H-O-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-3-O-, fenil-O-, bencil-O-, N-morfolinilo, y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, alquil C1-6-, F3C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, heterocicloalquil C3-7-, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-6-O-, cicloalquil C3-6-CH2-O, aril-CH2-O y NC-.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

W y V, independientemente uno de otro, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, H3C-, F3C-, CH3O- y NC-.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW *

en la que W se selecciona del grupo de fenilo o piridinilo,

V se selecciona del grupo de fenilo o heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo,

en donde W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, H3C-, F3C-, CH3-O- y NC-, preferiblemente seleccionado del grupo de flúor, cloro y F3C-;

y en donde V puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc. butilo, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil-,

en que cada uno de los átomos de carbono del anillo del mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo de flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquil C1-6-, alquil-C1-6-O- y hasta un átomo de carbono del anillo puede estar sustituido con oxo;

siendo R1 el grupo VW *

en la que W es fenilo, en que W está opcionalmente sustituido con flúor, cloro o F3C-,

V es heteroarilo, seleccionado del grupo de oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo, en que V está opcionalmente sustiutido con 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1 sustituyente, seleccionados, 5 independientemente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, H3C-, terc. butilo-, F3C-, CH3O-, ciclobutiloxi, N-morfolinilo, bencil-O- y NC-,

V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I) ;

R2 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R2 H;

R3 se selecciona del grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C- y alquil C1-3-, siendo preferiblemente R3 H.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que Hc es 4-tetrahidropiranil- no sustituido.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 11 a15 y 17, en el que V está unido en la posición 2 de W, en que la posición 1 de W es el punto de unión de W al grupo CR2R3 en la fórmula (I) .

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo de:

y

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en forma de una sal del mismo, preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso como un medicamento.

32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso en un método para el 5 tratamiento de una enfermedad que es accesible mediante la inhibición de PDE9.

33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para uso en un método para el tratamiento, el alivio o la prevención del deterioro cognitivo que está relacionado con la percepción, concentración, cognición, aprendizaje o memoria,

preferiblemente en pacientes que padecen deterioros del aprendizaje y de la memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, ictus, demencia que aparece después de un ictus (demencia post-ictus) , demencia postraumática, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff,

más preferiblemente deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad de Alzheimer y, más preferiblemente, deterioro cognitivo relacionado con el aprendizaje o la memoria en pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer.

34. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 y un soporte farmacéutico, opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo.

35. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34 para el tratamiento de un estado según se define en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33.