Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol.

Un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (I):

fórmula

(I)

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(≥O)R o -CN; en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, grupo alcoxi, grupo ariloxi, grupo alquilo, grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/076029.

Solicitante: FUJIFILM CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 26-30, Nishiazabu 2-chome Minato-ku Tokyo 106-0031 JAPON.

Inventor/es: MURAKAMI, TAKESHI, NAKAMURA KOUKI, NAITOU HIROYUKI, HANAKI NAOYUKI, WATANABE KATSUYUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/18 (Atomos de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D241/24 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen enlaces nitrógeno-halógeno;... > C07C239/18 (con átomos de nitrógeno de grupos hidroxilamino unidos a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo)

PDF original: ES-2535341_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol que es útil como un intermedio de producción o similar de 6-fluoro-3-hidrox¡-2-p¡razinocarboxam¡da (en lo sucesivo, "T-75") útil para el tratamiento tal como la prevención y la terapia de la infección por virus de la influenza, y un método para producir el mismo. Además, la presente invención se refiere a un método para producir un derivado de pirazinocarbonitrilo y un derivado de pirazinocarboxamida utilizando el derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol.

Técnica anterior

T-75 es un compuesto útil para la prevención, tratamiento y similares de la infección por virus, y en particular, infección por el virus de la influenza. Se ha sabido que T-75 se produce a partir de, por ejemplo, 6-fluoro-3-hidroxi- 2-pirazinocarbonitrilo (denominado en lo sucesivo T-75A) (Documentos de Patente 1 y 2). El Documento de Patente 2 describe que T-75A se puede aislar de manera eficaz en forma de sales con diversas aminas.

Los ejemplos de un método de producción conocido de T-75A incluyen: (1) un método que comprende permitir que 3,6-difluoro-2-pirazinocarbonitrilo reaccione con alcohol bencílico y a continuación desbencilar el producto de reacción; (2) un método que comprende permitir que 3,6-d¡fluoro-2-piraz¡nocarbonitrilo reaccione con agua; y (3) un método que comprende dejar 3,6-difluoro-2-piraz¡nocarbon¡tr¡lo para reaccionar con carboxilato y a continuación la generación de T-75A por hidrólisis (documentos de patente 1 y 2).

Sin embargo, puesto que el 3,6-difluoro-2-p¡razinocarbon¡tr¡lo tiene una alta capacidad de irritación de la piel, y se vaporiza fácilmente debido al líquido de bajo peso molecular, éste ha tenido un problema de fabricación ya que se requiere un equipo especial y un manejo cuidadoso.

Además, con respecto a la síntesis de pirazino[2,3-d]isoxazol que tiene un grupo carbonilo en la posición 3, se conocen los ejemplos descritos en los Documentos no de Patente 1 y 2. Sin embargo, el pirazino[2,3-d]isoxazol de la presente invención no puede ser sintetizado por medio de tales métodos sintéticos.

Documentos de la técnica anterior

Documentos de Patente

Documento de Patente 1: Publicación Internacional WO 1/6834 Documento de Patente 2: Publicación Internacional WO 9/41473

Documentos No de Patente

Documento No de Patente 1: Journal of Organic Chemistry, 1972, vol. 37, Núm. 15, págs. 2498-252 Documento No de Patente 2: Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, Núm. 9, págs. 252-255

Compendio de la invención

Objeto a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un intermedio de producción de T-75 y un método para producir el mismo, que proporciona una alta seguridad y facilidad en el manejo, y proporcionar adicionalmente un método para producir de forma segura y fácilmente T-75 y similares.

Medios para resolver el objeto

Por lo tanto, la presente invención proporciona los siguientes apartados [1] a [15],

[1] Un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (I):

[Quim. 1]

fórmula (1)

**(Ver fórmula)**

Y

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(=)R o -CN; en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

[2] El derivado de plraz¡no[2,3-d]isoxazol de acuerdo con el apartado [1], en donde Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo alcoxi o un grupo amino, y el grupo alcoxi y el grupo amino puede estar sustituido opcionalmente.

[3] El derivado de plrazlno[2,3-d]¡soxazol de acuerdo con los apartados [1] o [2], en donde X representa un grupo hidroxilo, un átomo de cloro o un átomo de flúor.

[4] El derivado de plraz¡no[2,3-d]isoxazol de acuerdo con el apartado [1], en donde X representa un átomo de flúor o un átomo de cloro, e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo alcoxi sustituido opcionalmente.

[5] El derivado de plraz¡no[2,3-d]isoxazol de acuerdo con el apartado [1], en donde X representa un átomo de flúor o un átomo de cloro, e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo metoxl, un grupo etoxi, un grupo n-propox¡, un grupo isopropoxl, o un grupo n-butox¡.

[6] Un método para producir un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (I-

1):

[Quim. 3]

fórmula (1-1)

**(Ver fórmula)**

Y

en donde Y tiene los mismos significados que se describen a continuación,

que comprende el tratamiento con un ácido de un derivado de isoxazol representado por la siguiente fórmula (II):

[Quim. 2]

fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en donde Y representa -C(=)R o -CN; donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; y R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; en donde el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

[7] Un método para producir un derivado de plrazlnocarbonitrilo representado por la siguiente fórmula (III): [Quim. 5]

fórmula (3)

**(Ver fórmula)**

en donde X tiene los mismos significados que se describen a continuación,

que comprende tratar con una base un derivado de plrazlno[2,3-d]¡soxazol representado por la siguiente fórmula (I):

[Quim. 4]

fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Y

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(=)R o -CN; donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opclonalmente.

[8] Un método para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV): [Quim. 8]

fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en donde X tiene los mismos significados que se describen a continuación, que comprende

una etapa de tratamiento con una base de un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (I):

[Quim. 6]

fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Y

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(=)R o -CN; donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (III):

[Quim. 7]

fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en donde X tiene los mismos significados que se han descrito anteriormente, y una etapa de adición de agua al compuesto representado por la fórmula (III).

[9] El método de producción de acuerdo con el apartado [7] u [8], en donde X representa un átomo de flúor e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo alcoxi sustituido opcionalmente.

[1] El método de producción de acuerdo con el apartado [7] u [8], en donde X representa un átomo de flúor e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, o un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (I): 5 fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Y

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(=)R o -CN; en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, grupo alcoxi, grupo ariloxi, grupo alquilo, grupo arilo y el 1 grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

2. El derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo alcoxi o un grupo amino, y el grupo alcoxi y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

3. El derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde X representa un grupo hidroxilo, un átomo de cloro o un átomo de flúor.

4. El derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de flúor 2 o un átomo de cloro, e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo alcoxi sustituido opcionalmente.

5. El derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de flúor o un átomo de cloro, e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n- propoxi, un grupo isopropoxi, o un grupo n-butox¡.

6. Un método para producir un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (1-1):

fórmula (1-1)

**(Ver fórmula)**

Y

en donde Y tiene los mismos significados que se describen a continuación,

que comprende el tratamiento con un ácido de un derivado de isoxazol representado por la siguiente fórmula (II):

fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en donde Y representa -C(=)R o -CN; donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; y R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; en donde el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

7. Un método para producir un derivado de pirazinocarbonitrilo representado por la siguiente fórmula (III):

fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en donde X tiene los mismos significados que se describen a continuación,

que comprende tratar con una base un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (I):

fórmula (I)

X

**(Ver fórmula)**

N

Y

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(=)R o -CN; donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o 5 un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente.

8. Un método para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV):

fórmula (IV)

en donde X tiene los mismos significados que se describen a continuación, que comprende

una etapa de tratamiento con una base de un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente

en donde X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo sulfamoiloxi, e Y representa -C(=)R o 2 -CN; donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; en donde el grupo sulfamoiloxi, el grupo alcoxi, el grupo ariloxi, el grupo alquilo, el grupo arilo y el grupo amino pueden estar sustituidos opcionalmente, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (III):

fórmula (III)

en donde X tiene los mismos significados que se han descrito anteriormente, y una etapa de adición de agua al compuesto representado por la fórmula (III).

9. El método de producción según la reivindicación 7 u 8, en donde X representa un átomo de flúor e Y representa

-C(=)R, donde R representa un grupo alcoxi sustituido opcionalmente.

1. El método de producción según la reivindicación 7 u 8, en donde X representa un átomo de flúor e Y representa -C(=)R, donde R representa un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, o un grupo

n-butoxi.

11. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (C-2): fórmula (C-2)

**(Ver fórmula)**

fórmula (I):

fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Y

**(Ver fórmula)**

R1 HN-R3

**(Ver fórmula)**

en donde R1representa un grupo alquilo, R3 representa -CH2CN, la siguiente fórmula (C-2a):

fórmula (C-2a)

N

**(Ver fórmula)**

ROC

o la siguiente fórmula (C-2b)

fórmula (C-2b)

H2N

**(Ver fórmula)**

ROC

en donde R representa un grupo alcoxi, M representa H, Li, K o Na; donde el grupo alcoxi y alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente.

12. Un método para producir un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (J-4): fórmula (J-4)

**(Ver fórmula)**

COOR2

en donde R2 tiene los mismos significados que se describen a continuación,

que comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula (J-3):

fórmula (J-3).N..OH

YYnoh

O- COOR2

en donde R2 representa un grupo alquilo o un grupo arilo; en donde el grupo alquilo y el grupo arilo pueden estar sustituidos opcionalmente, reaccione con un agente de cloración.

13. Un método para producir un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (J-5):

fórmula (J-5)

COOR2

en donde R2 representa un grupo alquilo o un grupo arilo; en donde el grupo alquilo y el grupo arilo pueden estar sustituidos opcionalmente,

que comprende permitir que un derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol representado por la siguiente fórmula (J-4):

fórmula (J-4)

**(Ver fórmula)**

en donde R2representa un grupo alquilo o un grupo arilo; en donde el grupo alquilo y el grupo arilo pueden estar sustituidos opcionalmente,

reaccione con un agente de fluoración en presencia de 2,4-dinitroclorobenceno o 2,4-dinitrofluorobenceno.

14. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (J-1):

fórmula (J-1)

OH

HN^CONHz

XOOR2

en donde R2 representa un grupo alquilo o un grupo arilo; en donde el grupo alquilo y el grupo arilo pueden estar sustituidos opcionalmente.

15. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (J-2a): 1 fórmula (J-2a)

**(Ver fórmula)**

\

O

en donde R4representa -CH2COOR2, o la siguiente fórmula (J-2b):

fórmula (J-2b)

**(Ver fórmula)**

en donde R2representa un grupo alquilo o un grupo arilo; en donde el grupo alquilo y el grupo arilo pueden estar sustituidos opcionalmente.