COMPUESTO CON ACTIVIDAD ANTILEISHMANIA.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), procedimiento de síntesis de los mismos y composiciones que comprenden dichos compuestos y para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania

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Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201101074.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: .

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/167 (teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antiparasitarios > A61P33/02 (Antiprotozoarios, p. ej. para la leishmaniasis, tricomoniasis, toxoplasmosis)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos carboxilo, en que... > C07C259/06 (que tienen átomos de carbono de grupos hidroxámicos unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos)
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COMPUESTO CON ACTIVIDAD ANTILEISHMANIA.

Fragmento de la descripción:

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTILEISHMANIA

Campo de la invención La presente invención se encuadra en general en el campo de la biomedicina y en particular se refiere a nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.

Estado de la técnica La Leishmania es un flagelado tripanosomátido del orden de los cinetoplástidos responsable de la enfermedad leishmaniosis, cuyo vector principal de infección son los mosquitos del género Phlebotomus y Llutzomya. La leishmaniosis afecta a distintas especies de mamíferos y al hombre. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en todo el mundo están afectados por dicha enfermedad aproximadamente 12 millones de personas.

Los especímenes de Leishmania muestran dos morfologías durante su ciclo vital:

-Promastigote, con forma alargada con un cilio o flagelo anterior, en el intestino del invertebrado vector.

-Amastigote, con forma esférica y con un cilio muy corto, que no sobresale de la bolsa flagelar, de modo que sólo es apreciable en el microscopio eléctrónico, que se reproduce dentro de macrófagos y células del sistema retículoendotelial del huésped vertebrado. Las infecciones se producen en la piel (cutáneas) , piel y mucosas (mucocutáneas) o en los órganos (viscerales) .

Existen pocos medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad. Actualmente se han descrito inhibidores de la histona deacetilasa. La solicitud de patente W02008/090585 describe procesos de preparación de formas solubles de complejos inhibidores de la histona deacetilasa con ciclodextrina y el uso de los mismos para el tratamiento de tripanosomiasis causada por leishmania.

Vishal Patil, William Guerrant Po C. Chen, Berkley Gr y der, Derek B. Benicewicz, Shabana l. Khan, Babu L. Tekwani quot;Antimalarial and antileishmanial activities of histone deacetylase inhibitors with triazole-linked cap groupquot; Bioorganic &

Medicinal Chemistr y . Volume 18, lssue 1, 1 Januar y 201 O, Pages 415-425, describe la relación estructura/actividad de los compuestos inhibidores de la histona deacetilasa y con la actividad antimalaria y antileishmania.

s Sin embargo, estos compuestos presentan escasa solubilidad y necesitan ser administrados en altas dosis para ser efectivos, de tal forma que presentan una toxicidad relativamente alta.

Existe pues la necesidad de encontrar un medicamento para el tratamiento y prevención de la infección por Leishmania, que solucione los problemas descritos en el estado de la técnica.

10 Descripción de la invención

La presente invención proporciona un compuesto antileishmania efectivo frente al parásito, que presenta una baja toxicidad incluso a dosis altas del compuesto.

Así pues, la presente invención en un primer aspecto se refiere a un compuesto de fórmula general (1)

15

R1 R3 o (1) 0--0~' N H

20 R2

donde:

25 R1 es seleccionado de entre H ó Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó O Me R3 es seleccionado de entre H ó OMe n =O, 1, 2

En una realización preferida, R1 = R2 = R3 = H y n es 1.

En otra realización preferida, R1 es Cl, R2 = R3' = Hy n es 1

En otra realización preferida, R1 =R3 =H, R2 es Me y n es 1

En otra realización preferida, R1 es H, R2 =R3' =OMe y n es 1

En un segundo aspecto la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general 1según se ha descrito anteriormente, para uso como medicamento.

S En un tercer aspecto, el compuesto de fórmula general (1) de la presente invención, según se ha descrito anteriormente, es para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general 1 según se ha descrito anteriormente y excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica descrita anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la 15 síntesis del compuesto de fórmula general (1) según se ha descrito anteriormente que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general

(111) o un derivado del mismo de fórmula general (11) ,

(111)

25

OH

(11)

Donde n =O, 1 ó 2

S con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina de fórmula general (IV) (V)

10 (IV) R2 3

15

20 R2 donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe

En una realización particular de la presente invención, el procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (1) comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) ,

S

NH '-oH

10 (111) donde n =O, 1 ó 2 con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) ,

(V)

15

R2

20 25 donde R1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe En otra realización particular de la presente invención, el procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (1) comprende hacer reaccionar en una disolución un compuesto de fórmula general (11) :

~o ~N OH

H

o

S

(11)

donde n= O, 1 ó 2 con una hidroxilamina de fórmula general (IV)

R2

(IV) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe

Descripción de las figuras La figura 1 muestra la efectividad de los compuestos de la presente invención en base al % de infección.

Descripción detallada de la invención

Ejemplo 1: Procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula 25 general (/)

S El procedimiento general para la síntesis del compuesto de fórmula general (1) según se ha descrito en la presente invención, consistió en hacer reaccionar en una disolución un ácido hidroxámico de fórmula general (111) o un precursor del mismo de fórmula general (11) ~o N H (11 1) NH quot;-oH

10 ~o N H OH

15 donde n =O, 1 ó 2 (11) con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina O-sustituida de fórmula general (IV)

3

20

25 R2 (V) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 (IV)

R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe

R3 es seleccionado de entre H ó OMe

S 10 El Esquema 1 muestra la preparación del compuesto de fórmula general (1) a partir de una disolución con el derivado del ácido carboxílico de fórmula general (11) (1 equiv.) , HOAt (1 equiv.) , EDCI (1 equiv.) , TEA (1 equiv.) y la correspondiente hidroxilamina de fórmula general (IV) (2 equiv.) en DMF. La solución obtenida se mantuvo en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3 x 15 mL) . Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo.

15 Compuesto de fórmula general (1)

(11) (IV) R2

20 Esquema 1. Síntesis de nuevos fármacos para el tratamiento y/o prevención de la leishmaniosis

25 30 El Esquema 2 muestra la preparación del compuesto de fórmula general (1) a partir de una solución con el ácido hidroxámico de fórmula general (111) (1 equivalente) y carbonato sódico (Na2C03) (3 equivalentes) en DMF anhidra (1...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general (1)

R1 R3

R2

(1)

donde: R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe n =O, 1, 2

2. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1, donde R1 =R2 =R3 =H

n es 1

3. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1 , donde R1 es Cl

R2 =R3' =H

n es 1

4. Compuesto de fórmula general 1según la reivindicación 1, donde R1 es H R2 es Me R3es H n es 1

5. Compuesto de formula general 1 según la reivindicación 1, donde

R1 es H

R2 =R3' =OMe n es 1

6. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicamento.

7. Compuesto de fórmula general! según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general

(1) según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por parásitos del género Leishmania.

1O. Procedimiento para la síntesis del compuesto de fórmula general (1) según las reivindicaciones 1-9 que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) o un precursor del mismo de fórmula general (11) ,

(111)

(11) OH

o

donde n =O, 1 ó 2 con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) o una hidroxilamina de fórmula general (IV)

S

10 15 R2 R2 (V) (IV) donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe 11. Procedimiento según la reivindicación 1 O, que comprende hacer reaccionar en una disolución un ácido de fórmula general (111) ,

20 ~o ~N H (111) NH '-oH

donde n =O, 1 ó 2

con un cloruro de tritilo de fórmula general (V) ,

S

R2

(V)

donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Me ó O Me R3 es seleccionado de entre H ó OMe

12. Procedimiento según la reivindicación 1 O, que comprende hacer reaccionar en una disolución un compuesto de fórmula general (11) :

OH

o (11) donde n= O, 1 ó 2

con una hidroxilamina de fórmula general (IV)

3

S (IV)

10 R2 donde R 1 es seleccionado de entre H o Cl R2 es seleccionado de entre H, Meó OMe R3 es seleccionado de entre H ó OMe