Composiciones para administración intranasal.

Una composición intranasal de polvo seco que comprende hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad deaproximadamente 10-20 Pa.

s, y uno o más agentes terapéuticos y un agente de señalización, caracterizada porqueel agente de señalización permite a un usuario sentir la administración de la composición en la cavidad nasal y esmenta, menta verde, menta piperita, eucalipto, lavanda, cítrico, limón, lima, o cualquiera de sus combinaciones.

Composiciones para administración intranasal

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración al tracto nasal. En particular, la invención se refiere a composiciones de polvo seco que comprende celulosa, y en particular hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , y uno o más agentes terapéuticos. Se ha mostrado que ciertos grados de HPMC son capaces de mejorar la mucosidad natural cuando se administran a la cavidad nasal. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que estos polvos, y el gel que se forma cuando se administran al tracto nasal son un modo muy efectivo de administrar intranasalmente agentes terapéuticos, y en particular, agentes homeopáticos o de hierbas.

La administración intranasal de compuestos farmacéuticos es un método conocido de suministro de fármacos. Las formulaciones de polvo seco que comprenden agentes terapéuticos se han aplicado directamente a las membranas nasales para conseguir un rápido efecto terapéutico local o sistémico en las células epiteliales que recubren la nariz. El suministro sistémico vía la mucosa nasal tiene varias propiedades beneficiosas. Por ejemplo, la absorción del agente farmacéuticamente activo en la corriente sanguínea vía la mucosa nasal puede ser rápida, y más rápida que, por ejemplo, la absorción vía el tracto gastrointestinal después de la administración oral de un agente activo. La administración nasal también permite evitar el metabolismo de “primer paso”, un problema asociado a la administración oral de algunos agentes farmacéuticamente activos. Además de esto, también es posible usar la administración nasal para proporcionar el desprendimiento sostenido más lento de fármacos.

Sin embargo, la administración intranasal de fármacos tiene limitaciones. Primero, la absorción del agente terapéutico desde las conductos nasales, y por lo tanto la administración local y/o sistémica del agente puede ser limitada como resultado de factores tales como las características quimicofísicas del agente terapéutico, la concentración y volumen de la formulación administrada, el sitio y patrón de deposición, y la pérdida en la cavidad nasal después de la administración. La administración intranasal de fármacos puede estar limitada también por factores relacionados con la fisiología nasal, tales como las condiciones medioambientales, degradación enzimática y flujo sanguíneo nasal.

Además de esto, la administración de composiciones a la nariz puede afectar adversamente a la fisiología del tracto nasal.

El epitelio de las vías respiratorias está normalmente protegido de la deshidratación y agentes infecciosos y tóxicos inhalados por la presencia de mucosidad. La mucosidad tiene también un papel muy importante para prevenir que las partículas inhaladas lleguen a los delicados alvéolos de los pulmones.

La mucosidad de las vías respiratorias es una mezcla compleja de proteínas, enzimas, lípidos y una fase de sol compuesta de agua y electrólitos. Un 95% de la mucosidad es agua y esta agua está ligada en un gel viscoelástico que contiene mucinas, que son grandes glicoproteínas.

Las partículas, tales como polvo, polen y otros alérgenos, y agentes infecciosos, tales como bacterias y virus, son arrastradas en aire que se inhala dentro del tracto nasal. La nariz externa puede filtrar algunas de las grandes partículas transportadas por el aire. Dentro de la nariz, la forma del tracto nasal mismo provoca que ocurra un efecto de “anillo de humo” de modo que las partículas más pequeñas y las bacterias presentes en la corriente de aire dentro de la nariz se separan instantáneamente del aire limpio y se concentran en la periferia de la corriente de aire inhalada. Esto permite que se inhale aire limpio dentro de los pulmones mientras que las partículas y agentes infecciosos se posan sobre la mucosidad que recubre el tracto nasal. Como resultado de la baja tensión superficial de la mucosidad, las partículas y agentes infecciosos se adsorben inmediatamente y ciertamente se convierten en inofensivos cuando son atrapados por la mucosidad.

La gente que padece rinitis alérgica y asma, así como otros estados asociados con alérgenos inhalados, a menudo tienen una cantidad reducida de mucosidad o mucosidad con propiedades anormales. Esto parece conducir a su incrementada exposición a los alérgenos que se considera que son por lo menos parcialmente responsables de estos estados.

La mucosidad nasal se retira constantemente del tracto nasal por gravedad, así como por aclaramiento mucociliar, por lo que el movimiento de los cilios localizados sobre las membranas de la mucosa del tracto nasal mueve la mucosidad hacia la garganta para su eliminación vía el sistema digestivo. La retirada de mucosidad del tracto nasal por aclaramiento mucociliar es un importante elemento de la defensa del epitelio nasal ciliado contra los alérgenos y agentes infecciosos inhalados. Los pacientes que padecen rinitis alérgica frecuentemente tienen aclaramiento mucociliar anormalmente lento o prolongado, y esto puede contribuir probablemente a su estado.

La administración intranasal de composiciones conocidas puede provocar la sequedad de la mucosa nasal y daño a la delicada membrana nasal y a los cilios. Esto puede afectar adversamente al aclaramiento mucociliar, y por lo tanto dañar el bienestar del tracto nasal. Los componentes regularmente incluidos en las composiciones intranasales pueden provocar irritación, que no es deseable, aunque es a menudo transitoria. Las composiciones para administración intranasal también incluyen frecuentemente agentes, tales como agentes de adhesión, para el propósito de incrementar el tiempo durante el que la composición administrada reside dentro del conducto nasal.

Tales agentes se adherirán a las membranas de la mucosa y cilios en la nariz. Al hacerlo, los agentes pueden provocar malestar y pueden afectar adversamente a la respiración. La adhesión de agentes también, de nuevo, afecta adversamente al aclaramiento mucociliar y al hacerlo, interfiere con el funcionamiento normal de la nariz.

Sin embargo, se ha mostrado que el uso de celulosa en polvo como vehículo para el agente terapéutico en composiciones intranasales tiene sorprendentes beneficios. Los geles formados por la administración de HPMC a la cavidad nasal son capaces de desprender o absorber humedad, permitiéndoles por ello controlar la humedad en el tracto nasal. Si la humedad en el tracto nasal se incrementa, el gel absorbe humedad. Si la humedad disminuye, el gel desprende humedad. Esto significa que el gel es capaz de proporcionar una humedad constante en la nariz. La humedad dentro del tracto nasal a su vez afecta y controla el contenido de humedad, y por lo tanto las propiedades viscoelásticas de la mucosidad natural.

Los polvos de HPMC se clasifican generalmente con respecto a su viscosidad, medida como la viscosidad de la HPMC en una disolución acuosa al 2% a 20ºC. Se proporciona un nivel de humedad terapéuticamente beneficioso con composiciones que comprenden HPMC con una viscosidad de aproximadamente 10 a 20 Pa.s (Pascal. segundo) , preferente y aproximadamente 13-17 Pa.s, más preferentemente aproximadamente 14-16 Pa.s y lo más preferentemente aproximadamente 15 Pa.s, siendo medida la viscosidad de la HPMC como la viscosidad de una disolución al 2% a 20ºC, preferentemente usando un viscosímetro Ubbelohde.

La viscoelasticidad de la mucosidad es importante para su interacción con los cilios responsables del aclaramiento mucociliar. La mucosidad con inadecuada viscosidad será acuosa, y es probable que gotee por la nariz a través de los orificios nasales o descienda por la garganta. Tal mucosidad acuosa será también menos capaz de actuar efectivamente como filtro y de atrapar partículas y agentes infecciosos transportados por el aire. Además, los cilios móviles serán incapaces de mover la mucosidad que no tiene la viscosidad adecuada. Similarmente, si la mucosidad es demasiado viscosa, los cilios móviles, de nuevo, serán incapaces de moverla, y la mucosidad tenderá a atascar el tracto nasal, que puede hacer difícil la respiración, siendo también extremadamente incómodo. Tal mucosidad espesa puede ser también menos eficiente para absorber y atrapar partículas y agentes infecciosos.

La correcta viscoelasticidad de la mucosidad es, por lo tanto, esencial para el aclaramiento mucociliar. Las composiciones que comprenden grados de HPMC que son capaces de controlar la humedad en el tracto nasal y el gel que se forma cuando se administran al tracto nasal, son de este modo útiles en el tratamiento y/o prevención de ciertos estados alérgicos, tales como rinitis alérgica, asma y eczema atópico, de infecciones causadas por agentes... [Seguir leyendo]

1. Una composición intranasal de polvo seco que comprende hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad de aproximadamente 10-20 Pa.s, y uno o más agentes terapéuticos y un agente de señalización, caracterizada porque el agente de señalización permite a un usuario sentir la administración de la composición en la cavidad nasal y es menta, menta verde, menta piperita, eucalipto, lavanda, cítrico, limón, lima, o cualquiera de sus combinaciones.

2. Una composición de polvo seco según la reivindicación 1, en la que la viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa es aproximadamente 13-17 Pa.s, más preferentemente aproximadamente 14-16 Pa.s, y lo más preferentemente 15 Pa.s.

3. Una composición de polvo seco según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente terapéutico tiene un efecto sistémico tras la administración intranasal.

4. Una composición de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición proporciona un desprendimiento sostenido del agente terapéutico.

5. Una composición de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente terapéutico es un agente homeopático o de hierbas.

6. Una composición de polvo seco según la reivindicación 5, en la que el agente terapéutico tiene una o más de las siguientes propiedades: antibacteriana y/o antifúngica, antiviral, antibiótica, antiinflamatoria, antiinsomnio, mejora cognitiva, o propiedades que afectan a la función cardiovascular.

7. Una composición de polvo seco según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en la que el agente terapéutico es: aspirina, hierba de San Juan, extracto de valeriana (que puede incluir sesquiterpenos, ácido valérico, iridoides, valepotriatos, alcaloides, lignanos furanofuran, aminoácidos, ácido y-aminobutírico, tirosina, arginina, glutamina o cualquiera de sus combinaciones) , extracto de ginkgo biloba (que puede incluir flavonoides, ginkgolidos y bilobalidos o cualquiera de sus combinaciones) , vitaminas A, E o C, ajo, lima, uno o más probióticos, jengibre, ácido elágico, equinácea, polen de flor de Suecia, cáscaras de nuez negra, citronela, ajenjo, extracto de semilla de pomelo, brécol, enzimas digestivas, ácido hialurónico, astrágalo, escaramujos, genciana, hipérico, castaño de indias, ginseng, té verde, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, cítrico, picnogenol, cafeína, quercitina, coenzima Q10, milenrama, árbol de té, zumo de noni (Morinda citrifolia) , lipasa, fructooligosacárido, inulina, comino negro (Nigella sativa) , alicina, o cualquiera de sus combinaciones.

8. Una composición de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la hidroxipropilmetilcelulosa comprende por lo menos 50%, y preferentemente por lo menos 60, 70, 80, 90, 95 o 99% del peso total de la composición.

9. Una composición de polvo seco según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la relación de agente terapéutico a celulosa en polvo está entre 2, 5:7, 5 y 3, 6:6, 4.

10. Una composición de polvo seco según la reivindicación 1, en la que la hidroxipropilmetilcelulosa y el agente de señalización están incluidos en una preparación separada de la del agente terapéutico.

11. Una composición de polvo seco según la reivindicación 1, en la que el agente de señalización comprende hasta 50%, y preferentemente hasta 40, 30, 20, 10, 5, 2, 1, 0, 5 o 0, 25% del peso total de la composición.

12. Una composición de polvo seco según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está sustancialmente libre de irritantes u otros aditivos.

13. Un dispositivo que comprende una composición de polvo seco según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, siendo el dispositivo apropiado para suministrar la composición al tracto nasal.