Composiciones y métodos para inhibir la secreción de ácido gástrico.

Una composición farmacéutica en la que los principios activos consisten en:

(i) un activador de las células parietales, en el que el activador de las células parietales es una o más moléculas de ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos saturados o no saturados con entre tres y seis átomos de carbono elegidas de entre el grupo que consiste en ácido maleico, ácido succínico, piruvato, ácido cítrico, ácido fumárico, a-cetoglutarato, succinil-CoA y oxalacetato o cualquier sal de las mismas que active las células parietales, en el que la cantidad de la una o más moléculas de ácido o sales de las mismas es de entre 50 y 2.500 mg; y

(ii) un inhibidor irreversible de la bomba gástrica de H+/K+ - ATPasa (IBP) en el que las partículas del IBP están recubiertas con un polímero entérico o de liberación dependiente del tiempo;

en la que la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida individual elegida de entre el grupo que consiste en comprimidos multilaminares, comprimidos de suspensión, polvos, pellas, gránulos o cápsulas, y en la que el activador de las células parietales, junto con el IBP, reducen la secreción de ácido gástrico en el estómago.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/002223.

Solicitante: VECTA LTD.

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 10 Zarhin Street, P.O.B. 4368 Corex House (East Wing, 2nd Floor) Ra'annana 43662 ISRAEL.

Inventor/es: KOSTADINOV,ALEKSEY, DAVID,AYELET, GLOZMAN,SABINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/12 (Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/19 (Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60))

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Fragmento de la descripción:

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DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para inhibir la secreción de ácido gástrico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevas composiciones orales para la inhibición de la secreción de ácido gástrico que comprenden un inhibidor de la bomba de protones junto con uno o más pequeños ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos en una cantidad suficiente para activar las células parietales. La presente invención también se refiere a dichas composiciones para su uso en la reducción de la secreción de ácido gástrico en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Un amplio número de afecciones patológicas están caracterizadas por la necesidad de suprimir la secreción de ácido gástrico. Dichas afecciones incluyen, pero no se limitan a, el síndrome de Zollinger / Ellison (ZES) , la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) , la enfermedad de úlcera péptica, úlceras duodenales, esofagitis, y similares. Las afecciones tales como las úlceras pépticas pueden tener complicaciones graves que representan algunas de las enfermedades más prevalentes en las naciones industrializadas.

Actualmente, las principales terapias empleadas en el tratamiento del ERGE y de las enfermedades de úlcera péptica incluyen agentes para la reducción de la acidez del estómago, por ejemplo, mediante el uso de antagonistas del receptor de histamina H2 o de inhibidores de la bomba de protones (IBPs) . Los IBPs actúan mediante la inhibición de las bombas de protones H+/K+ ATPasa de las células parietales responsables de la secreción del ácido procedente de estas células. Los IBPs, tales como el omeprazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se desvelan, por ejemplo, en el documento EP 05129, en el documento EP 124495 y en la Patente de EE.UU. Nº 4, 255, 431.

Los agentes IBP son profármacos ácidos lábiles que se administran habitualmente en gránulos con un recubrimiento entérico y son bases débiles. Después de su absorción en el intestino delgado, los IBPs se acumulan preferentemente en el medio ácido de las células parietales que secretan el ácido. El entorno ácido del medio ácido de las células parietales provoca la conversión de los profármacos en las sulfenamidas activas, que son los agentes activos que se unen e inhiben las bombas de H +/K+ ATPasa de las células parietales. Por lo tanto, se requiere la preactivación de las células parietales para la conversión de los IBPs en su forma activa protonada. La preactivación de las células parietales se consigue habitualmente mediante la ingestión de alimentos, que inicia la activación de las células parietales dependiente de la gastrina. De hecho, se indica a los pacientes que tomen los IBP una hora antes de la ingesta de alimentos con el fin de garantizar que las células parietales son activadas cuando el IBP alcanza las células parietales a través del torrente sanguíneo.

A pesar de su bien documentada eficacia, los IBPs tienen unas limitaciones notables. La conversión del IBP en su forma activa requiere la preactivación de las células parietales. La preactivación de las células parietales se consigue normalmente mediante la ingestión de alimentos. Por lo tanto, el IBP debe ser tomado antes de la ingestión de alimentos con objeto de sincronizar la pre-activation de las células parietales y la absorción del IBP en la sangre. Adicionalmente, los IBPs tienen un inicio de la acción farmacológica relativamente lento, y pueden tardar varios días 45 en conseguir una supresión ácida máxima y el alivio del síntoma, limitando su utilidad en la terapia a demanda del ERGE (Sachs G, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Supl. 1: S35 -41) .

Además, los IBPs fracasan al proporcionar una supresión de 24 h del ácido gástrico y la progresión nocturna del ácido, que produce dolor por acidez gástrica en pacientes con ERGE y se produce incluso con una dosificación de 50 dos veces al día de los IBPs (Tytgat GN, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Supl. 1: S29 -33; Shaker R. y col., Am. J. of Gastroenterology, 98 (7) , 2003) . Finalmente, estos fármacos muestran una sustancial variabilidad entre pacientes en su farmacocinética, y pueden tener interacciones significativas con otros fármacos (Hatlebakketal., Clin Pharmacokinet. 1996; 31 (5) : 386 -406) . Por lo tanto, una mejora en la actividad mediada por los IBP es un reto bien conocido en la gastroenterología.

El ácido maleico y el ácido succínico, caracterizados químicamente como ácidos dicarboxílicos de cuatro carbonos, son potentes estimulantes conocidos de la secreción de ácido gástrico (Teyssen y col., J. Clin Invest. 1999 103 (5) : 707 -713) . Teyssen y col. estudiaron la estimulación del ácido gástrico en bebidas alcohólicas fragmentadas producidas mediante fermentación (por ejemplo, cerveza y vino) . Interesantemente, se averiguó que el ácido maleico 60 y el ácido succínico estimulaban la producción de ácido gástrico en seres humanos, como la producida por la cerveza, el champán, el vino y la pentagastrina (un potente estímulo exógeno para inducir la secreción ácida) , pero sin que la gastrina fuera un mediador de la acción.

La Patente de EE.UU. Nº 5, 559, 152 desvela que una mezcla de ácido succínico y ácido cítrico en la dosis de 3, 5

mg/kg es capaz de inducir la secreción de ácido gástrico en perros, según se refleja por una significativa reducción en el pH de los jugos gástricos medido en un estómago vacío 40 min después de la administración del fármaco. Esta patente desvela adicionalmente que los ácidos succínico y cítrico estimulan la secreción ácida en voluntarios humanos sanos.

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Pokrovskiy y col. (Physiologicheskiy Z'umal 10: 1567 -1573, 1973) también desvelaron que las moléculas implicadas 5 en el ciclo de respiración mitocondrial (ciclo de Krebs) tales como el piruvato, el succinato, el alfa-cetoglutarato, el malato o la glucosa, pueden estimular la secreción de protones en un modelo ex vivo de mucosa de rana.

Las Patentes de EE.UU. Nº 6, 489, 346; 6, 645, 988; y 6, 699, 885; a favor de Phillips (conjuntamente las "patentes de Phillips") desvelan composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales 10 provocados por el ácido mediante el uso de composiciones orales que consisten en un IBP, al menos un agente tamponante y activadores específicos de las células parietales. Los activadores de las células parietales desvelados en las patentes de Phillips incluyen, por ejemplo, chocolate, bicarbonato de sodio, calcio, aceite de menta, aceite de hierbabuena, café, té y colas, cafeína, teofilina, teobromina y residuos de aminoácidos. Según se indica en las patentes de Phillips, todos estos activadores propuestos de las células parietales inducen la liberación endógena de gastrina, dando lugar a unos efectos estimulantes sobre la secreción ácida.

Todos los activadores de las células parietales enseñados por la técnica anterior para facilitar la actividad de los IBP son análogos de la gastrina o activadores de las células parietales que inducen la liberación endógena de gastrina. Los solicitantes descubrieron sorprendentemente composiciones y métodos para facilitar eficazmente la actividad inhibidora de los IBPs de una forma independiente de la gastrina, sin activar la vía de la gastrina-histamina. La técnica anterior no consigue enseñar ni sugerir una forma independiente de la gastrina de facilitar el efecto inhibidor de los IBPs.

El desarrollo de un tratamiento eficaz independiente de la gastrina para las patologías en las que se requiere la inhibición de la secreción de ácido gástrico satisfaría... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

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1. Una composición farmacéutica en la que los principios activos consisten en:

(i) un activador de las células parietales, en el que el activador de las células parietales es una o más moléculas de ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos saturados o no saturados con entre tres y seis átomos de carbono elegidas de entre el grupo que consiste en ácido maleico, ácido succínico, piruvato, ácido cítrico, ácido fumárico, α-cetoglutarato, succinil-CoA y oxalacetato o cualquier sal de las mismas que active las células parietales, en el que la cantidad de la una o más moléculas de ácido o sales de las mismas es de entre 50 y 2.500 mg; y (ii) un inhibidor irreversible de la bomba gástrica de H+/K+ -ATPasa (IBP) en el que las partículas del IBP están recubiertas con un polímero entérico o de liberación dependiente del tiempo; en la que la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida individual elegida de entre el grupo que consiste en comprimidos multilaminares, comprimidos de suspensión, polvos, pellas, gránulos o cápsulas, y en la que el activador de las células parietales, junto con el IBP, reducen la secreción de ácido gástrico en el estómago.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la liberación de los principios activos está controlada de una forma tal que la actividad del IBP está sincronizada con la actividad del activador de las células parietales. 20

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el activador de las células parietales está en una forma de liberación retardada con objeto de sincronizar la activación de las células parietales con la liberación del IBP.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que la cantidad de la una o más moléculas de ácido pequeño es de 25 entre 50 y 300 mg.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que las cápsulas comprenden múltiples microesferas.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que los principios activos están granulados en microesferas

recubiertas con polímeros de recubrimiento entérico o de liberación dependiente del tiempo, con objeto de sincronizar la actividad de las moléculas de ácido carboxílico y la del IBP.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que los polímeros de liberación dependiente del tiempo comprenden al menos un polímero capaz de hincharse en un entorno acuoso. 35

8. La composición de la reivindicación 7, en la que al menos un polímero se elige de entre el grupo que consiste en: un polímero sintético y un polímero basado en celulosa.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que la proporción entre la una o más moléculas de pequeño ácido 40 carboxílico y el IBP es desde aproximadamente 20:1 hasta aproximadamente 1:5.

10. La composición de la reivindicación 1, en la que el IBP se elige de entre el grupo que consiste en: rabeprazol, omeprazol, isomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, leminoprazol, tenatoprazol, enantiómeros individuales de los mismos, sales alcalinas de los mismos y mezclas de los mismos.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que (i) la una o más moléculas de ácido o cualquier sal de las mismas están granuladas en microesferas con óxido de polietileno e hidroxipropilmetil celulosa que se combinan adicionalmente con lactosa e hidroxipropilmetil celulosa, y después se comprimen en minicomprimidos y se mezclan con pellas de IBP con un recubrimiento entérico y se introducen en cápsulas de gelatina dura, en la que la una o 50 más moléculas de ácido es ácido succínico o (ii) en la que la composición comprende múltiples microesferas de la una o más moléculas de ácido o cualquier sal de las mismas, y el IBP, en una cápsula de gelatina dura.

12. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende adicionalmente un agente tamponante en una cantidad suficiente para proporcionar un pH básico en el estómago o un agente antibiótico eficaz 55 frente a las bacterias que residen en el estómago.

13. Un kit farmacéutico en el que los principios activos consisten en:

(i) un activador de las células parietales, en el que el activador de las células parietales es una o más moléculas 60

de ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos saturados o no saturados con entre tres y seis átomos de carbono elegidas de entre el grupo que consiste en ácido maleico, ácido succínico, piruvato, ácido cítrico, ácido fumárico, α-cetoglutarato, succinil-CoA y oxalacetato o cualquier sal de las mismas que active las células parietales, en el que la cantidad de la una o más moléculas de ácido o sales de las mismas es de entre 50 y 2.500 mg; y 65

(ii) un inhibidor irreversible de la bomba gástrica de H+/K+ -ATPasa (IBP) en el que las partículas del IBP están recubiertas con un polímero entérico o de liberación dependiente del tiempo;

en el que los principios activos están formulados en formas de dosificación unitaria sólida individual elegidas de entre el grupo que consiste en comprimidos multilaminares, comprimidos de suspensión, polvos, pellas, gránulos

o cápsulas, y en el que el activador de las células parietales, junto con el IBP, reducen la secreción de ácido

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gástrico en el estómago. 5

14. El kit farmacéutico de la reivindicación 13, en el que las cápsulas comprenden múltiples microesferas.

15. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 12 o el kit farmacéutico de la reivindicación 12 para su

uso en la reducción de la secreción de ácido gástrico en un mamífero. 10

16. La composición farmacéutica o el kit de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno elegido de entre el grupo que consiste en: esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, patologías asociadas con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) , dispepsia no ulcerosa, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastrinomas, hemorragias agudas del tracto gastrointestinal superior, úlceras por estrés, infecciones por Helicobacter pylori, síndrome de Zollinger -Ellison (ZES) , síndrome de Werner y mastocitosis sistémica.

17. La composición farmacéutica o el kit de acuerdo con la reivindicación 15, en los que el mamífero es un sujeto humano. 20

18. La composición farmacéutica o el kit de acuerdo con la reivindicación 15, en los que la una o más pequeñas moléculas de ácido carboxílico se administran simultáneamente, antes o después de la administración del IBP.

19. La composición farmacéutica o el kit de acuerdo con la reivindicación 15, en los que el activador de las células

parietales está en una forma de liberación prolongada, (i) siendo la forma tal que se despliega rápidamente en el estómago hasta un tamaño que resiste el vaciado gástrico; o (ii) que comprende un sistema polimérico hidrófilo comestible que se hincha en un periodo corto de tiempo hasta un tamaño que favorece una retención gástrica prolongada.

20. La composición farmacéutica o el kit de acuerdo con la reivindicación 15, en los que la proporción entre la una o más moléculas pequeñas de ácido carboxílico y el IBP es desde aproximadamente 20:1 hasta 1:5.

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