Composiciones efervescentes que comprenden bisfosfonatos.

Composición efervescente que comprende:

(a) el 2% o más de bisfosfonato

(b) ácido cítrico y

(c) un componente de efervescencia alcalino que es una sal de carbonato y/o una sal de bicarbonato,

teniendo la composición un peso total de 3500 mg a 6000 mg y cuando se disuelve en agua produce una disolución que tiene un pH tamponado de 4,5 a 6,0 y tiene capacidad de tamponamiento suficiente para mediar en el pH del estómago de un paciente durante al menos 30 minutos.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10010775.

Solicitante: EffRx Pharmaceuticals SA.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Wolleraustrasse 41B CH-8807 Freienbach SUIZA.

Inventor/es: MCCALLISTER,David, ROSEN,Christer.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/663 (Compuestos que tienen varios grupos deácido del fósforo o sus esteres, p. ej. ácido clodrónico, ácido pamidrónico)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/341 (no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4164 (1,3-Diazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/426 (1,3-Tiazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/46 (efervescentes)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones efervescentes que comprenden bisfosfonatos

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere generalmente a composiciones efervescentes. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones efervescentes que comprenden un bisfosfonato, y es particularmente útil en el tratamiento de la osteoporosis.

Antecedentes de la invención La osteoporosis es una enfermedad que conduce a una función esquelética defectuosa provocada por la baja masa ósea y el deterioro de la calidad del hueso. En este sentido, el hueso caracterizado por una resistencia mecánica debilitada es mucho más susceptible a la fractura, incluso bajo tensiones que de otra manera se tolerarían por el hueso normal. En los Estados Unidos solo, aproximadamente 8 millones de mujeres y 2 millones de hombres padecen osteoporosis. Muchos más corren un riesgo aumentado de osteoporosis porque tienen una baja masa ósea. El riesgo de padecer osteoporosis aumenta con la edad, particularmente en aquéllos de más de 50 años de edad.

La osteoporosis resulta de un trastorno en la remodelación ósea, que es el proceso mediante el cual el tejido óseo se renueva y repara continuamente. En la remodelación ósea, los osteoclastos resorben el hueso viejo o dañado, mientras que los osteoblastos sintetizan una nueva matriz ósea. En pacientes que padecen osteoporosis, la tasa de resorción ósea supera de manera indeseable la tasa de formación de hueso, o bien porque se resorbe demasiado hueso o bien porque se forma demasiado poco hueso.

Los fármacos usados en el tratamiento de la osteoporosis actúan inhibiendo la resorción ósea. Entre tales agentes inhibidores de la resorción están los compuestos de bisfosfonato. Los bisfosfonatos son análogos sintéticos de pirofosfatos, que son reguladores que se producen de manera natural del recambio óseo.

ácido pirofosfórico ácido bisfosfónico Los bisfosfonatos, como los pirofosfatos, pueden unirse a la superficie de la matriz ósea de hidroxiapatita. El experto habitual en la técnica apreciará que las propiedades farmacológicas de los bisfosfonatos pueden variar a través de sustituciones de la cadena lateral (R1, R2) en su estructura química general. Por ejemplo, el alendronato tiene una cadena lateral de amino (R2 = CH2CH2CH2NH2) mientras que el risedronato tiene una cadena lateral que contiene nitrógeno cíclico. En la tabla 1 se facilitan las cadenas laterales R1 y R2 para una variedad de compuestos de bisfosfonato.

Tabla 1 La administración oral de compuestos de bisfosfonato para el tratamiento de la osteoporosis se ve afectada por varios inconvenientes importantes. En primer lugar, los compuestos de bisfosfonato se absorben de manera muy escasa desde el tubo digestivo a la sangre de un paciente (por ejemplo, tienen baja biodisponibilidad) . De hecho, normalmente sólo de aproximadamente el 0, 5% a aproximadamente el 5% del principio activo de bisfosfonato total se absorbe a partir de una formulación de dosificación oral (por ejemplo, un comprimido sólido) . Una vez en el torrente sanguíneo, normalmente sólo de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 50% del bisfosfonato se une a la superficie ósea. La biodisponibilidad del bisfosfonato se reduce adicionalmente en condiciones gástricas altamente ácidas, que se producen cuando el paciente ha ingerido alimentos o consumido una bebida ácida (por ejemplo, café, té o zumo de naranja) .

Bisfosfonato Cadena lateral R1 Cadena lateral R2

Etidronato OH CH3

Clodronato Cl CI

Pamidronato OH CH2CH2NH2

Alendronato OH (CH2) 3NH2

Risedronato OH CH2-3-piridilo

Tiludronato H CH2-S-fenil-Cl

Ibandronato OH CH2CH2N (CH3) (pentilo)

Zoledronato OH CH2-imidazol

YH529 OH CH2-2-imidazopiridinilo

Incadronato H N- (cicloheptilo)

Olpadronato OH CH2CH2N (CH3) 2

Neridronato OH (CH2) 5NH2

EB-1053 OH CH2-1-pirrolidinilo

La biodisponibilidad del bisfosfonato se ve afectada adicionalmente por el sistema de administración. Sistemas de administración sólidos tales como cápsulas y comprimidos deben ingerirse con suficiente líquido para disgregar la forma farmacéutica. Una vez que la forma farmacéutica está dentro del estómago o el intestino delgado de un paciente, tiene que disgregarse en partículas pequeñas, y el principio activo tiene que solubilizarse de modo que pueda absorberse al plasma del paciente. Los procesos de disgregación y solubilización para formas farmacéuticas sólidas retardan la biodisponibilidad del principio activo.

Las formulaciones de fármacos efervescentes pueden ofrecer una disolución y absorción potenciadas de los principios activos dando como resultado un aumento de la biodisponibilidad. Frecuentemente, los principios activos se absorben mejor a partir de formulaciones efervescentes en comparación con formulaciones de comprimidos sólidos, secas. Los comprimidos efervescentes también pueden ser de tamaño más grandes permitiendo una carga de fármaco superior así como una carga de fármacos de combinación. Debido a que los comprimidos se disuelven en agua, son más fáciles de tragar que las formulaciones de comprimidos sólidos secas. Además, las composiciones efervescentes pueden formularse sin iones metálicos polivalentes (por ejemplo, Ca2+ y Mg2+) , que pueden unirse a los compuestos de bisfosfonato haciéndolos insolubles y no absorbibles. Se da a conocer una composición de bisfosfonato efervescente en la patente estadounidense 5.853.759, que describe un comprimido efervescente que comprende un bisfosfonato, en particular alendronato, un componente de ácido y un componente de efervescencia alcalino.

Un segundo inconveniente, incluso con una formulación efervescente, que encuentran a menudo los pacientes que toman dosificaciones regulares de bisfosfonatos es la aparición común de alteraciones gastrointestinales. Tales alteraciones incluyen pirosis, irritación del esófago e incluso, en algunos casos, úlceras de esófago. La ulceración e irritación del tejido local asociadas con la administración de bisfosfonatos puede mitigarse mediante la administración de fármacos que suprimen la producción de ácido gástrico. Se sabe que agentes antiulcerosos tales como antagonistas H2 (es decir, antagonistas del receptor H2 de histamina) e inhibidores de la bomba de protones son eficaces en la lucha contra enfermedades ácido-pépticas. Los inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, inhibidores de H+, K+-ATPasa) son compuestos de a-piridilmetilsulfinilbencimidazol que tienen diferentes sustituyentes de piridina o bencimidazol. Los inhibidores de la bomba de protones reaccionan con el ácido (se activan) para formar componentes de ácido sulfénico o sulfenamida tiofílica. Una vez activados, los compuestos se unen de manera irreversible al grupo sulfhidrilo de residuos de cisteína deteniendo así la producción de ácido. Los antagonistas H2 disponibles comercialmente incluyen cimetidina (Tagamet®) , ranitidina (Zantac®) , famotidina (Pepcid®) y nizatidina (Axid®) . Los antagonistas H2 inhiben la producción de ácido compitiendo con la histamina en la unión a los receptores H2.

La combinación de estos problemas ha conducido a un régimen complicado que intenta optimizar la biodisponibilidad del bisfosfonato mientras que minimiza los problemas gastrointestinales. Por tanto, los regímenes actuales requieren que el paciente (a) permanezca estrictamente erguido durante al menos 30 minutos después de tomar la composición de bisfosfonato de modo que se minimice la irritación del esófago, y (b) espere hasta 2 horas antes de comer.

Las patentes estadounidenses 5.994.329, 6.015.801, 6.225.294 y 6.333.316 así como el documento EP 1 127 573 A1 dan a conocer métodos para inhibir la resorción ósea que comprenden la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición efervescente que comprende:

(a) el 2% o más de bisfosfonato

(b) ácido cítrico y

(c) un componente de efervescencia alcalino que es una sal de carbonato y/o una sal de bicarbonato,

teniendo la composición un peso total de 3500 mg a 6000 mg y cuando se disuelve en agua produce una disolución que tiene un pH tamponado de 4, 5 a 6, 0 y tiene capacidad de tamponamiento suficiente para mediar en el pH del estómago de un paciente durante al menos 30 minutos.

2. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un edulcorante o aromatizante.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de efervescencia alcalino se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio, glicina-carbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, carbonato de lisina, carbonato de arginina y combinaciones de los mismos.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de ácido y el componente de efervescencia alcalino reaccionan al menos parcialmente entre sí durante la granulación con el bisfosfonato.

5. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente de solubilización.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el agente de solubilización se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidonas, polietilenglicoles, dextranos y combinaciones de los mismos.

7. Composición efervescente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un agente antiulceroso.

8. Composición efervescente según la reivindicación 7, en la que el agente antiulceroso es un antagonista H2

o un inhibidor de la bomba de protones.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que el antagonista H2 está presente en una cantidad de desde el 3, 3% hasta el 57, 5% en peso de la composición.

10. Composición según la reivindicación 8, en la que el antagonista H2 se selecciona del grupo que consiste en ranitidina, cimetidina, famotidina, nizatidina y combinaciones de las mismas.

11. Composición según la reivindicación 8, en la que el inhibidor de la bomba de protones está presente en una cantidad de desde el 0, 5% hasta el 60% en peso de la composición.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo que consiste en omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol y combinaciones de los mismos.

13. Composición según la reivindicación 8, en la que el agente antiulceroso comprende al menos un antagonista H2 y al menos un inhibidor de la bomba de protones.