Composición para el tratamiento de la fibrosis quística.

Composición que comprende prostaciclina o un análogo o un derivado o una sal farmacéuticamente aceptablede la misma para usar en la prevención o el tratameinto de la fibrosis quística

, donde dicho análogo de laprostaciclina se selecciona del grupo de treprostinila, iloprost, cisaprost o beraprost o derivados o salesfarmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/061428.

Solicitante: SciPharm SàRL.

Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.

Dirección: 26-28, rue Edward Steichen 2540 Luxembourg LUXEMBURGO.

Inventor/es: FREISSMUTH,MICHAEL, KOENIG,XAVER, GLOECKEL,CHRISTINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/557 (Eicosanoides, p. ej. leucotrienos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5585 (teniendo ciclos de cinco eslabones que contienen el oxígeno como único heteroatomo del ciclo, p. ej. prostaciclina)

PDF original: ES-2451790_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composición para el tratamiento de la fibrosis quística La presente invención proporciona composiciones que comprenden una prostaciclina o un análogo de las prostaciclinas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en la prevención o en el tratamiento de la fibrosis quística.

La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética que procede de mutaciones en el gen de 230 kb del cromosoma 7 que codifica un polipéptido de 1480 aminoácidos conocido como el regulador de la conductancia transmembránica de la fibrosis quística (CFTR) , el cual sirve como un canal del ion cloruro en las membranas epiteliales. Hasta la fecha se han identificado más de 1000 mutantes alelos. La mutación más común, LF508, es la supresión de un residuo de fenilalanina en el codón 508 en la proteína reguladora de la conductancia transmembránica de la fibrosis quística (CFTR) . Esta mutación da lugar a una grave reducción de la función de CFTR, y conduce al fenotipo clásico de la fibrosis quística caracterizado por anormalidad en las funciones de las glándulas exocrinas como concentración elevada de cloruros en el sudor, infección respiratoria recurrente con bronquiectasis e inicio temprano de insuficiencia pancreática.

Clínicamente, se sospecha de CF cuando están presentes en un sujeto uno o más rasgos fenotípicos típicos de la CF. Esto podría ser una enfermedad pulmonar crónica sola o muy a menudo asociada con anomalías gastrointestinales y nutricionales (por ej., insuficiencia pancreática y pancreatitis recurrente) , síndromes de pérdida de sales y anomalías urogenitales masculinas (es decir, azoospermia obstructiva) . En el pulmón de ser humano, las secreciones tenaces obstruyen las vías respiratorias distales y las glándulas submucosales, las cuales expresan CFTR. La dilatación ductular de estas glándulas (asociada con el bloqueo mediante moco) y el recubrimiento de las superficies de las vías respiratorias por residuos mucopurulentos espesos, viscosos y dominados por los neutrófilos están entre los contrastes patológicos de la enfermedad. La inflamación pulmonar es otra de las causas principales de la disminución de la función respiratoria en sujetos con fibrosis quística y puede preceder el inicio de la infección crónica. El impacto mucinoso y las concreciones espesas dentro de los conductos pancreáticos conducen a fibrosis quística, reemplazamiento graso de la glándula, o ambos, en un gran subgrupo de sujetos con un diagnóstico previo de pancreatitis idiopática o alcohólica.

La fibrosis quística es la enfermedad hereditaria fatal más común en la población caucasiana, que afecta a aproximadamente 4 de cada 10.000 niños. En los Estados Unidos, la edad media de muerte ha aumentado de los 8, 4 años de edad en 1969 a los 14, 3 años de edad en 1998. La edad media de muerte ha aumentado de los 14 años en 1969 a los 32, 4 años de edad en 2003 (Cystic Fibrosis Foundation) . Se predice que para niños nacidos en los años 90 del siglo veinte la supervivencia media sea superior a 40 años. Un factor contribuyente principal al aumento significativo de la esperanza de vida es la mejora del tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio crónico y la eliminación del moco en sujetos con CF así como la mejor nutrición y un diagnóstico más temprano.

La pérdida de la conductancia aniónica del regulador de la conductancia transmembránica de la fibrosis quística (CFTR) de las membranas apicales del epitelio de las vías respiratorias interrumpe la regulación de la capa líquida de la superficie de las vías respiratorias. Esto conduce a un aclaramiento mucociliar deteriorado, a la infección de las vías respiratorias, y a la característica inflamación de la fibrosis quística (CF) . La mutación común LF508 de CFTR está presente en al menos un alelo en > 90% de los pacientes de CF, y > 50% de los pacientes son homocigotos para LF508, siendo el resto heterocigotos compuestos. Un tema central en la enfermedad CF es la incapacidad de esta variante común de CFTR para lograr el estado nativo, plegado, que saldrá del retículo endoplasmático (ER) y circulará hacia la membrana apical de las células epiteliales.

Si se retarda la adquisición de la conformación nativa, se piensa que CFTR mantiene interacciones excesivas o prolongadas con proteínas chaperonas, las cuales entonces toman como diana a la proteína para su degradación mediante mecanismos que limpian el ER de proteínas malformadas o incompletamente complejadas. La degradación asociada al ER (ERAD) implica ubiquitinación de proteínas aberrantes y su entrega al proteasoma para su digestión. Si ERAD se retrasa detrás de la velocidad de la síntesis de proteínas, o durante el tratamiento con agentes inhibidores del proteasoma, se acumulan agregados de la proteína mutante. CFTR fue la primera proteína integral de la membrana de los mamíferos que se identificó como un sustrato para la degradación mediada por la ubiquitina-proteasoma, y ha servido como un modelo de la creciente lista de enfermedades de la conformación de las proteínas, las cuales justifican una serie diversa de etiologías patológicas. Esencialmente, la totalidad de CFTR LF508 producida mediante la célula es destruida por ERAD. Asimismo, debido a su patrón de plegamiento complejo, 60-70% de la proteína natural (wt) puede degradarse similarmente, aunque esto puede variar entre tipos de células. Los patrones de escisión proteolítica de las formas inmaduras de wt y CFTR LF508 son similares, mientras que el patrón de digestión de CFTR wt maduro es diferente. Este hallazgo apoya el concepto de que al menos una porción de CFTR mutante retenida en ER está presente en una conformación intermedia que se forma a lo largo de la ruta normal de plegamiento de CFTR, en oposición a la formación de una estructura variante de la proteína. Para CFTR LF508, esta conformación intermedia no puede continuar más allá de una etapa crítica en el proceso de plegamiento, pero esto implica que CFTR LF508 podría ser rescatada si fuera posible para facilitar esta etapa. Una variedad de condiciones experimentales, tales como una menor temperatura, la incubación con proteínas chaperonas químicas, o correctores farmacológicos, puede promover el escape de CFTR LF508 del ER, dando lugara un canal de aniones funcional en la superficie celular. Además, los investigadores han informado acerca de la restauración de la función de CFTR LF508 mediante la coexpresión de varios constructos o subdominios parciales de CFTR de CFTR wt. Sin embargo, no es evidente un consenso en cuanto a qué subdominios de CFTR son efectivos en el rescate de la proteína mutante, y el mecanismo de este efecto permanece oscuro. Además, el rescate inducido por fragmentos de CFTR se ha observado principalmente en células que sobreexpresan exógenamente tanto el fragmento de CFTR como CFTR LF508 de longitud completa.

La prostaglandina I2 (prostaciclina; epoprostenol, PGI2) es un metabolito oxigenado del ácido araquidónico formado enzimáticamente mediante las actividades secuenciales de las enzimas ciclooxigenasa y PGI sintasa. Es producida constitutivamente por las células endoteliales vasculares y las células del músculo liso y es inducida en condiciones inflamatorias en las células vasculares y macrófagos.

PGI2 es un potente vasodilatador y agente antitrombótico cuyos efectos proceden del enlace al único receptor heptahelical acoplado a proteínas G denominado receptor (IP) 4 de los prostanoides I. Este receptor está acoplado a GS-y activa a la adenilato ciclasa, dando lugar a una irrupción aguda de cAMP intracelular. Puesto que la expresión de CFTR y CFTR mutada depende de cAMP, las sustancias las cuales potencian las concentraciones intracelulares de cAMP son de interés para el desarrollo de fármacos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición que comprende prostaciclina o un análogo o un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en la prevención o el tratameinto de la fibrosis quística, donde dicho análogo de la prostaciclina se selecciona del grupo de treprostinila, iloprost, cisaprost o beraprost o derivados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Composición para uso según la reivindicación 1, donde dicho derivado se selecciona del grupo de derivados ácidos de treprostinila, profármacos de treprostinila, formas de liberación sostenida de treprostinila, formas inhaladas de treprostinila, polimorfos de treprostinila o isómeros de treprostinila.

3. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para administración intravenosa.

4. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para inhalación.

5. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde dicha composición está en una forma oralmente disponible seleccionada del grupo de comprimidos o cápsulas.

6. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la cantidad efectiva de

treprostinila o su derivado, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables es al menos 1, 0 ng/kg de peso 15 corporal/min.