COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE UN DERIVADO DE N-FENILPIRAZOL Y DE GLICOFUROL, UTILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO VETERINARIO TÓPICO PARA LUCHAR CONTRA LAS PULGAS.

Composición farmacéutica que contiene un derivado de N-fenilpirazol y de glicofurol, utilización para la preparación de un medicamento veterinario tópico para luchar contra las pulgas La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica líquida que comprende, a título de principio activo, un derivado de N-fenilpirazol y alfa-(tetrahidrofuranilo)-omega-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiilo) a título de disolvente, así como la utilización de una tal composición para la preparación de un medicamento veterinario antiparasitario con aplicación tópica para la prevención y/o el tratamiento de infestaciones por pulgas en los animales domésticos, en particular en perros y gatos. Los animales de compañía son a menudo infestados por uno o varios parásitos que se nutren de sangre tales como pulgas de perros o de gatos, garrapatas, o incluso sarnas. Las pulgas son insectos desprovistos de alas, con cuerpo comprimido lateralmente y con patas muy desarrolladas, adaptadas para el salto. Son ectoparásitos chupadores de sangre de mamíferos o de aves. Las cerca de 2000 especies catalogadas pertenecen al orden sifonápteros. Dos especies de pulgas se encuentran comúnmente en Europa; se trata de la pulga del gato (Ctenocephalides felis) y la pulga del perro (Ctenocephalides canis) que viven en la piel de los animales. La pulga del gato, la más frecuente, es capaz de reproducirse a la vez en el gato y en el perro. Puede también atacar al hombre y otros animales de compañía, si bien el gato es el principal responsable de infestación cuando gatos y perros viven en el mismo ambiente. Las pulgas tienen un ciclo de vida complejo con cuatro estados distintos: huevo, larva, ninfa y adulto. Se acoplan en las primeras 8 a 48 horas siguientes a la adquisición por el huésped, después de su primer consumo sanguíneo. Las hembras comienzan así a poner 24 a 48 horas después de este primer consumo sanguíneo. La pulga adulta pone generalmente en el animal. Los huevos puestos en el animal no permanecen cayendo por otra parte caen al suelo. En condiciones óptimas, la hembra puede poner más de 25 huevos por día. Pone varias centenas durante toda su vida. Después de algunos días, nace una larva vermiforme, blanca y peluda, de aproximadamente 1,5 mm de longitud. La larva se nutre de desechos orgánicos, despojos de larvas y sangre seca defecada por los adultos. El estado de larva se mantiene de 1 a 3 semanas si las condiciones son favorables (18º a 27ºC y 70% de humedad relativa). La larva teje enseguida un capullo y se hace ninfa. Normalmente, la ninfa evoluciona en 1 a 2 semanas pero el paso al estado adulto puede prolongarse hasta por 1 año, si las condiciones son desfavorables. La pulga adulta (pequeña y negra) emerge del capullo cuando descubre vibraciones, calor, concentraciones más elevadas en gas carbónico, lo que se produce durante el paso de un gato, un perro o de un hombre! Salta entonces sobre la victima, se nutre rápidamente de sangre y crece rápidamente tomando un color más claro que un café rojizo. La pulga adulta vive de 6 a 12 meses. Sin alimentarse, puede sobrevivir hasta 2 meses. Las picaduras de pulga provocan comezón en los animales, y en el hombre. La saliva de la pulga (secretada en cada picadura) puede también, según los individuos, generar reacciones alérgicas, inmediatas o retardadas. Estas reacciones se traducen por diversas lesiones cutáneas y comezón. Se distinguen dos tipos de dermatosis ligadas a las pulgas, a saber la pulgosa y la dermatitis por alergia a las picaduras de pulgas. Si en los dos casos la dermatosis resulta de una infestación más o menos importante por pulgas, en el segundo solo está asociado un fenómeno alérgico. La dermatitis por alergia a las picaduras de pulgas (DAPP) es la causa más frecuente de comezón en el perro. En Francia, el perro adulto, representa así más de la mitad de la dermatosis pruriginosa. Cerca del 80% de los perros que presentan una DAPP tienen igualmente una dermatitis atópica. Recíprocamente, dos de cada tres perros atópicos presentan una DAPP. Es por lo tanto probable que los perros atópicos estén predispuestos al desarrollo de una alergia a las picaduras de pulgas y que la infestación por éstas sea un factor desencadenante de una dermatitis atópica. Esto justifica la necesidad de un control antipulgas muy favorecedor en los perros atópicos o que pertenecen a razas con riesgo. Además, la DAPP es probablemente la principal causa de reaparición de comezón en los perros atópicos desensibilizados. Las pulgas del género Ctenocephalides son por otro lado huéspedes intermedios de Dipylidium caninum, que es un gusano parásito del intestino delgado de perros y gatos. El carnívoro se infesta ingiriendo pulgas parásitas. Esta infestación puede provocar comezón prurito anal, una obstrucción de los sacos anales, así como una dermatitis de la región perineal. Es por esto que a veces resulta aconsejable aplicar vermífugo regularmente a los animales en complemento a la lucha contra las pulgas. De la misma manera, las garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., ) pueden también causar estrés al animal y perjudicar su salud. Pueden también perjudicar al hombre. Pero el más grave problema de las garrapatas es que son un vector de agentes patógenos que pueden afectar al animal tanto como al hombre. Entre las enfermedades mayores que deben ser evitadas, se pueden citar las Borrelliosis (enfermedad de Lyme con Borellia burgdorferi), las Babesiosis (piroplasmosas de Babesia sp.), y las Requetsiosis. Las garrapatas pueden también liberar toxinas con propiedades paralizantes e inflamatorias y a veces mortales. 2 La sarna (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., ...) es particularmente difícil de combatir pues existen muy pocos materiales activos eficaces. Requiere de tratamientos frecuentes. La infestación por estos diferentes parásitos, y particularmente por pulgas, representa por lo tanto un importante 5 problema sanitario para los animales que son infestados y obliga a que se pueda disponer de tratamientos adaptados. Conviene en particular que el tratamiento tenga no solamente una eficacia inmediata (rapidez de acción), sino igualmente eficacia prolongada en el tiempo (permanencia) con el fin de evitar, de una parte, los tratamientos repetidos, y, de otra parte, cualquier riesgo de infestación y/o de nueva infestación durante un período prolongado. La pulga, en particular, debe ser eliminada antes que se reproduzca y comience a poner. Existen muchas sustancias insecticidas más o menos activas y más o menos costosas. Los fenómenos de resistencia parecen unidos a su utilización, particularmente en el caso de la utilización de carbamatos, compuestos organofosforados y piretroides.   Por otro lado, las solicitudes de patente EP 0295117 y EP 0352944 describen una gran familia de N-fenilpirazoles que tienen un muy amplio espectro de actividad, y comprenden actividades antiparasitarias. Aunque eficaces, los derivados de N-fenilpirazoles, y en particular el 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometilo)fenil]-4- (trifluorometilsulfinilo)-1H-pirazol-3-carbonitrilo (fipronilo), son a veces difíciles de formular pues no presentan siempre una solubilidad suficiente en los excipientes clásicamente utilizados en la piel del animal, generalmente entre los omoplatos. Sin embargo, en este tipo de composición, el fipronilo es a menudo difícil de formular y puede conducir a fenómenos de cristalización. Con el fin de superar este problema, ya se ha propuesto, particularmente en la solicitud de patente EP 0881881, formular los derivados de N-fenilpirazoles en medio solvente en presencia de un inhibidor de cristalización. El producto Frontline® Spot-On Chat et Chien, vendido en Francia por la sociedad Merial SAS se incluye en esta tecnología. Tales composiciones, si bien son adecuadas para evitar los problemas de cristalización de estos principios activos particulares no producen sin embargo siempre entera satisfacción desde el punto de vista de la duración de la protección que confieren al animal. En el caso del producto Frontline® Spot-On Chat et Chien particularmente la duración de protección contra las nuevas infestaciones por pulgas anunciada por el fabricante se limita a 4 semanas en el gato y a 2 meses en el perro. Sin embargo, estos ensayos de eficiencia antiparasitaria conducidos según los estándares actuales no permiten reproducir estos resultados de eficacia prolongada y el producto no dispone entonces siempre de una permanencia totalmente satisfactoria. Es por lo tanto, con el fin de remediar el conjunto de problemas encontrados con los productos antiparasitarios actualmente disponibles en el mercado y de proveer un producto que permita prevenir y tratar eficazmente las infestaciones por pulgas en los animales domésticos, tanto en gatos como en perros, que los inventores... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica líquida, caracterizada porque comprende: - a título de principio activo, el 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinilo)-1H-pirazol-3carbonitrilo que representa de 1 a 20 g para 100 ml de composición, y - a título de disolvente el alfa-(tetrahidrofuranilo)-omega-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiilo). 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinilo)-1H-pirazol-3-carbonitrilo representa de 5 a 15 g por 100 ml de composición. 3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que comprende además uno o varios excipientes escogidos entre agentes tensoactivos, agentes espesantes, colorantes, perfumes y antioxidantes. 4. Composición según la reivindicación 3 caracterizada por el hecho de que los antioxidantes se escogen entre butilhidroxianizol, butilhidroxitolueno, galato de propilo, palmitato de ascorbilo, extractos de romero y sus mezclas. 5. Composición según la reivindicación 3 ó 4, caracterizada por el hecho de que cuando están presentes el o los antioxidantes representan de 0,005 a 2% en peso con respecto al volumen total de la composición. 6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que comprende uno o varios principios activos antiparasitarios adicionales. 7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada por el hecho de que los principios activos antiparasitarios adicionales se escogen entre acaricidas, inhibidores del desarrollo de las pulgas y de las garrapatas, endoparasiticidas y principios activos contra flebotomas y ectoparásitos de animales domésticos. 8. Utilización de una composición farmacéutica líquida tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento veterinario antiparasitario con aplicación tópica para la prevención y/o el tratamiento de infestación por pulgas en los animales domésticos. 9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada por el hecho de que el dicho medicamento se destina a perros o a gatos. 10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada por el hecho de que el medicamento se destina para ser administrado en una cantidad que varía de 0,3 a 1,5 ml en gatos. 11. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada por el hecho de que el dicho medicamento se destina para ser administrado en una cantidad que varía de 0,3 a 6,0 ml en perros. 12. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada por el hecho de que el dicho medicamento se destina para administrar una dosis unitaria de fibronilo que va de 5 a 15 mg por kg de peso corporal. 7