Una composición farmacéutica para su uso en la inmunización profiláctica y/o tratamiento terapéutico de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia,

hiperlipidemia familiar, diabetes mellitus y síndrome metabólico, comprendiendo la composición:

ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il-)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]-aminometil]-fenoxi]butírico o una sal del mismo; y pitavastatina o una sal de la misma, o un derivado de lactona o solvatos del mismo.

Agente profiláctico y/o terapéutico para hiperlipidemia.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente profiláctico y/o terapéutico para hiperlipidemia, en particular a un agente profiláctico y/o terapéutico para hiperlipidemia, que presenta un excelente efecto reductor sobre cualquiera de la concentración de colesterol en el plasma sanguíneo y de la concentración de triglicéridos en el plasma sanguíneo. La presente invención también se refiere a un agente profiláctico y/o terapéutico para obesidad o diabetes mellitus y a un agente profiláctico y/o terapéutico para síndrome metabólico.

Técnica anterior

La hiperlipidemia es un síntoma relacionado con un incremento anormal en los lípidos de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, y dado que este síntoma está fuertemente asociado con enfermedades tales como aterosclerosis e infarto de miocardio, se ha considerado que el tratamiento del síntoma es importante.

Para el tratamiento de hiperlipidemia, se han usado diversos medicamentos tales como 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa (en adelante, también pueden referise como estatina) , fármacos basados en fibrato, ácido nicotínico, resinas de intercambio aniónico, fármacos inhibidores de absorción de colesterol, probucol, sulfato de dextrano e icosapentato de etilo y estatinas tales como pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina han adoptado la posición de liderazgo en agentes terapéuticos recientes de hiperlipidemia. Entre las estatinas, se conocen la pitavastatina o las sales de la misma por tener un efecto inhibidor de HMG-CoA reductasa potente, siendo así útiles como un agente para bajar la concentración de colesterol en plasma (véase, Referencia de Patente 1) . Sin embargo, según los resultados de los ensayos clínicos, la tasa de mejora en la concentración de colesterol de plasma total por pravastatina, que es una estatina de primera generación, es 68, 6 %, mientras que la tasa de mejora de la concentración de colesterol en plasma total lograda por pitavastatina, que presenta un efecto de bajada de colesterol fuerte, es aún el mismo 93, 9 %; así, no se ha observado mejora suficiente en la concentración de colesterol total en los pacientes que quedan (véase, Referencia No de Patente 1) .

Yu y cols. compararon las diferencias en la acción de fármacos en un grupo de pacientes con hiperlipidemia familiar que muestran resistencia al tratamiento con una estatina, un grupo de pacientes con hiperlipidemia familiar que se benefician del tratamiento con el mismo fármaco y un grupo de pacientes con hiperlipidemia no familiar (grupo control) , usando células fibroblásticas que tienen propiedades similares a las células hepáticas. Como un resultado, en el grupo de pacientes con hiperlipidemia familiar que se benefician del tratamiento con una estatina y en el grupo control, cuando las células se sometieron al efecto de estatina, hubo un incremento en la expresión de receptores LDL que tienen una función de tomar colesterol LDL de la sangre en el hígado, junto con un incremento en la expresión de la HMG-CoA reductasa. Por otro lado, en el grupo de pacientes que presentan resistencia al tratamiento con una estatina, se incrementó la expresión de HMG-CoA reductasa, pero no se incrementó la expresión de receptores de LDL. Es decir, se demostró que uno de los mecanismos para la manifestación de resistencia al tratamiento con una estatina está relacionado con la falta de incremento en la expresión de receptores LDL (véase, Referencia nº de patente 2) .

Se ha informado que un fenómeno similar al caso de los pacientes con hiperlipidemia familiar que presentan resistencia al tratamiento con una estatina, se observa también en ratas. En otras palabras, es un hecho bien conocido por aquellos que tienen habilidad ordinaria en la técnica que las estatinas no bajan la concentración de colesterol en plasma total en ratas y el mecanismo de tal fenómeno se ha comunicado que se basa en las observaciones de que (1) aunque las estatinas se administren, la HMG-CoA reductasa se incrementa indirectamente en el hígado para mantener la síntesis de colesterol y de que (2) en ratas, aunque se administren estatinas, los receptores LDL no se incrementan (véase, Referencias No de Patentes 3 y 4) . Por lo tanto, se considera que un fármaco que muestra un efecto de disminuir la concentración de colesterol en plasma total y el nivel de colesterol LDL en rata, también es eficaz en aquellos pacientes que presentan originalmente resistencia al tratamiento usando estatinas.

Entretanto, los principales componentes de los lípidos de lipoproteínas en plasma incluyen colesterol, triglicéridos y similares. Dado que se ha observado en muchos casos que los pacientes de hiperlipidemia no sólo tienen un incremento en la concentración de colesterol en plasma sino que también tienen un incremento en la concentración de triglicéridos en plasma, se ha deseado un fármaco que reduzca la concentración de triglicéridos en plasma así la concentración de colesterol en plasma. En general, cuando las estatinas se administran a pacientes con hiperlipidemia, la concentración de colesterol en plasma se disminuye suficientemente, pero el efecto de disminución es a menudo insuficiente para la concentración de triglicéridos en plasma. Sin embargo, un procedimiento de tratar un paciente hiperlipidémico que tiene tanto concentración de colesterol en plasma alta como concentración de triglicéridos alta, incrementando la dosificación de estatina para el propósito de bajar ambas concentraciones, tiene problemas en los aspectos de seguridad y similares y por lo tanto no se ha recomendado.

Como el fármaco para disminuir la concentración plasmática de triglicéridos, se conocen los fármacos basados en fibrato representados por un fenofibrato, y se ha comunicado el uso combinado de una estatina y una fármaco basado en fibrato (véase, Referencia de Patente 2, Referencia No de Patente 5) . Sin embargo, se ha comunicado el uso combinado de un fármaco basado en fibrato y una estatina para inducir la aparición de una rabdomiolisis como un efecto secundario, en pacientes que sufren de trastornos renales y así esta combinación ha sido susceptible de administración prudente.

Como otro grupo de fármacos para disminuir la concentración plasmática de triglicéridos, se conocen aquellos creados como un resultado de prestar atención a la a -activación de acción de receptor activado de proliferadores de peroxisomas (PPAR) , que es el mecanismo operativo para fármacos basados en fibrato. Por ejemplo, se ha notificado que un derivado de ácido fenoxibutírico representado por la siguiente fórmula (1) tiene un efecto de disminuir la concentración de triglicéridos en plasma y el derivado se conoce por ser útil para hiperlipidemia, aterosclerosis, diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, inflamaciones, enfermedades cardíacas y similares (véase, Referencia de Patente 3, Referencia No de Patente 6) . Sin embargo, no se ha sabido qué influencia ejercería sobre los lípidos en sangre una combinación de este derivado de ácido fenoxibutírico y de estatina.

Además, la diabetes mellitus es una enfermedad que tiene un riesgo de inducir diversas complicaciones características, incluyendo las complicaciones cardiovasculares principales, es decir, enfermedades cardíacas isquémicas (angina de pecho, infarto de miocardio) , infartos cerebrales y aterosclerosis obliterante, así como neuropatías diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética y similares, como resultado de un incremento patológico en el nivel de glucosa en sangre causado por metabolismo de glucosa anormal. Como los agentes terapéuticos para diabetes mellitus, se conocen insulina, fármacos de sulfonilurea (fármacos SU) , fármacos de biguanida (fármacos BG) , inhibidores de a-glucosidasa (fármacos de aGI) , derivados de tiazolidina (TZD) y similares. Sin embargo, no se ha sabido qué influencia sería ejercida por una combinación de derivado de ácido fenoxibutírico y estatina, sobre el nivel de glucosa en sangre.

Además, el síndrome metabólico se refiere a un estado en que la resistencia a insulina humana (disminución de la operación de la insulina) , se ha desarrollado a causa de la grasa visceral acumulada y por lo tanto los factores de riesgo de aterosclerosis tal como el metabolismo de glucosa anormal (tolerancia a glucosa anormal, diabetes mellitus) , metabolismo de lípidos anormal (hipertrigliceridemia, hipo-HDL-colesterolemia) e hipertensión, convergen en... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en la inmunización profiláctica y/o tratamiento terapéutico de

una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia, hiperlipidemia familiar, diabetes mellitus y 5 síndrome metabólico, comprendiendo la composición:

ácido (R) -2-[3-[[N- (benzoxazol-2-il-) -N-3- (4-metoxifenoxi) propil]-aminometil]-fenoxi]butírico o una sal del mismo; y pitavastatina o una sal de la misma, o un derivado de lactona o solvatos del mismo.

2. Uso de una composición farmacéutica para la preparación de un agente profiláctico y/o terapéutico para

tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia, hiperlipidemia familiar, 10 diabetes mellitus y síndrome metabólico, comprendiendo la composición:

ácido (R) -2-[3-[[N- (benzoxazol-2-il-) -N-3- (4-metoxifenoxi) propil]-aminometil]-fenoxi]butírico o una sal del mismo; y pitavastatina o una sal de la misma, o un derivado de lactona o solvatos del mismo.

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[FIG. 32