(20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3.

Un compuesto que tiene la fórmula I: **Fórmula**

donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de H y grupos protectores de hidroxilo

, y X3 es H.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/029432.

Solicitante: WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: POST OFFICE BOX 7365 MADISON, WI 53707-7365 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DELUCA, HECTOR F., PLUM, LORI, A., CLAGETT-DAME, MARGARET, GRZYWACZ,PAWEL, FLORES,AGNIESZKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F7/18 (Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si así como uno o más enlaces C — O — Si)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/08 (para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/59 (Compuestos que contienen el sistema cíclico del 9,10-seco-ciclopenta[a]hidrofenantreno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > C07C401/00 (Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación)

PDF original: ES-2545403_T3.pdf

 

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Ilustración 1 de (20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3.
Ilustración 2 de (20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3.
Ilustración 3 de (20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3.
Ilustración 4 de (20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3.
Ver la galería de la patente con 8 ilustraciones.
(20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3.

Fragmento de la descripción:

(20S) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 y (20R) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-hidroxivitamina D3.

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad con la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 61/316.631 presentada el 23 de marzo de 2001.

Campo de la técnica

Esta presente tecnología se relaciona con compuestos de vitamina D, y más particularmente con (20S) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1a, 25-dihidroxivitamina D3 y (20R) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 y sus derivados, y con formulaciones farmacéuticas que incluyen este compuesto. La presente tecnología también se refiere al uso de 15 estos compuestos en el tratamiento de diferentes enfermedades y en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de diferentes enfermedades.

Antecedentes de la invención 20

La hormona natural, 1, 25-dihidroxivitamina D3 (también denominada como 1, 25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie del ergosterol, es decir 1a, 25-dihidroxivitamina D2, son conocidos por ser reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 84, 2610 (1987) . Se han preparado y probado muchos análogos estructurales es estos metabolitos, incluyendo 1 a-hidroxivitamina D3, 1- hidroxivitamina D2, varias vitaminas 25 homologadas de cadena lateral, y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio (US 2005/0080059-A1) . Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas neoplasias. La estructura de la 1, 25-dihidroxivitamina D3 y el sistema de numeración utilizado para denotar los átomos de carbono en este compuesto se 30 muestran a continuación.

1, 25-Dihidroxivitamina D3 = 1, 25-Dihidroxicolecalciferol = Calcitriol 35

Resumen

La presente tecnología proporciona (20R) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 y (20S) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 y compuestos relacionados, formulaciones farmacéuticas que incluyen (20S) -40 2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 o (20R) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3, métodos de tratamiento de diferentes estados de enfermedad usando este compuesto, y el uso de este compuesto en la preparación de medicamentos para el tratamiento de diversos estados de enfermedad.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente tecnología proporciona un compuesto que tiene la fórmula I mostrada a 45 continuación:

donde X1, X2 se seleccionan independientemente de H o grupos protectores de hidroxilo y X3 es H.

En algunas realizaciones, el carbono en posición 20 tiene la configuración S como se muestra en el compuesto de 5 fórmula IA y en otro tiene la configuración R como se muestra en el compuesto de fórmula IB:

En algunas realizaciones de compuestos de formulas I, IA, o IB, X1, X2 son ambos grupos protectores de hidroxilo tales 10 como grupos sililo. En algunas de tales realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos t-butiIdimetilsililo y X3 es un grupo trietilsililo.

En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula II.

En algunas realizaciones, el compuesto es (20S) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1a, 25-dihidroxivitamina D3 que tiene la fórmula IIA como se muestra a continuación o el compuesto es (20R) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 que tiene la fórmula IIB como se muestra a continuación: 20

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula IIA es un compuesto de fórmula IIC (MET-1) , y en otras realizaciones, el compuesto de fórmula IIB es un compuesto de fórmula IID (MET-2) y tiene las estructuras mostradas a continuación: 5

Los compuestos de la presente tecnología muestran un patrón muy conveniente de actividad biológica, incluyendo un fuerte enlazamiento con el receptor de vitamina D, una fuerte diferenciación celular e inducción de la actividad d la 24-10 hidroxilasa, incluso una actividad calcémica desde baja hasta muy baja. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden ser usados en métodos de tratamiento de un sujeto que padece de ciertas condiciones biológicas. Los métodos incluyen la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente tecnología al sujeto, donde la condición biológica se selecciona de psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción huésped versus injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad 15 inflamatoria seleccionada entre artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; osteodistrofia renal; u osteoporosis.

Un compuesto de la presente tecnología puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades y trastornos anteriormente mencionados y en una cantidad eficaz y que incluye opcionalmente un vehículo 20 farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la cantidad de compuesto incluye de 0, 01 µg por gramo de la composición a 1 mg por gramo de la composición, preferiblemente de 0, 1 µg por gramo hasta 500 µg por gramo de la composición, y puede administrarse por vía tópica, transdérmica, oral, o parenteral en dosis de 0, 01 µg por día a 1 mg por día, preferiblemente de 0, 1 µg por día a 500 µg por día.

Otras características y ventajas de la presente tecnología serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y dibujos.

Breve descripción de los dibujos 30

Las Figuras 1-5 ilustran diferentes actividades biológicas de (20S) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "MET-1" en las figuras) comparado con aquellas de la hormona nativa 1, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "1, 25 (OH) 2D3" en las figuras) . Las Figuras 6-10 ilustran diferentes actividades biológicas de (20R) -2-metilen-19-nor-22-dimetil-1, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "MET-2" en las figuras) comparado con aquellas de la hormona nativa, 1, 25 (OH) 2D3. 35

La Fig. 1 muestra un gráfico de enlazamiento competitivo con el receptor de la hormona de la vitamina D nuclear entre MET-1 y la hormona nativa, 1, 25 (OH) 2D3. MET-1 se enlaza con el receptor de la hormona de la vitamina D nuclear con la misma afinidad como 1, 25 (OH) 2D3.

La Fig. 2 es un gráfico que compara el porcentaje de diferenciación de las células HL-60 en función de la concentración de MET-1 con aquella de 1, 25 (OH) 2D3. MET-1 tiene aproximadamente cuatro veces la potencia de 1, 25 (OH) 2D3 en 5 provocar la diferenciación de las células HL-60 en monocitos.

La Fig. 3 es un gráfico que compara la actividad de transcripción in vitro de MET-1 con aquella de 1, 25 (OH) 2D3. MET-1 es aproximadamente diez veces más potente que 1, 25 (OH) 2D3 en aumentar la transcripción del gen de la 24-hidroxilasa. 10

La Fig. 4 es un gráfico de barras que compara la actividad de movilización de calcio en los huesos de MET-1 con aquella de 1, 25 (OH) 2D3 en ratas. MET-1 es aproximadamente 20 veces menos potente que 1, 25 (OH) 2D3 en la liberación de las reservas de calcio de los huesos.

La Fig. 5 es un gráfico de barras que compara la actividad de transporte de calcio intestinal de MET-1 con aquella de 1, 25 (OH) 2D3. MET-1 es menos potente que 1, 25 (OH) 2D3 en promover el transporte activo de calcio en el intestino de la rata.

La Fig. 6 muestra un gráfico de enlazamiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:

donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de H y grupos protectores de hidroxilo, y X3 es H.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X1 y X2 son ambos grupos protectores de hidroxilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X1, X2 y X3 representan H y el compuesto tiene la fórmula II:

4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la fórmula IIA o IIB: 15

5. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la fórmula IIC o IID

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la cantidad eficaz comprende de 0, 01 µg a 1 mg del compuesto por gramo de la composición, generalmente de 0, 1 µg a 500 µg del compuesto por gramo de la composición.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una 15 condición biológica, en donde la condición biológica se selecciona de entre psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción de injerto versus huésped; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; osteodistrofia renal; u osteoporosis.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde la condición biológica es psoriasis.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en donde la condición biológica se selecciona de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, o cáncer de próstata.

11. El compuesto de la reivindicación 8, en donde la condición biológica se selecciona de esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción de injerto versus huésped, o rechazo de trasplantes de órganos. 5

12. El compuesto de la reivindicación 8, en donde la condición biológica se selecciona de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

13. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra por vía oral, parenteral, transdérmica o 10 tópica al sujeto.

14. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra en una dosis de 0, 01 µg por día a 1 mg por día.