Hidrogeles biocompatibles de bajo esponjamiento.

Una composición que comprende:

un primer precursor sintético que posee primeros grupos funcionales y que tiene un peso molecular de 100 a 1.

500 Da,

un segundo precursor sintético que comprende un precursor de múltiples brazos que posee un núcleo y que tiene 6 brazos u 8 brazos, cada uno de los brazos comprendiendo un peso molecular de 1.250 a 2.500 Da y poseyendo segundos grupos funcionales en sus extremos;

en donde los primeros grupos funcionales se reticulan con los segundos grupos funcionales formando de ese modo un hidrogel biodegradable que se esponja de -50% a 50%

para el uso en el tratamiento de tejido dentro de la columna vertebral de un paciente.

Hidrogeles biocompatibles de bajo esponjamiento

La presente divulgación se refiere a hidrogeles reticulados covalentemente para el contacto con la duramadre raquídea.

Los hidrogeles se pueden usar en el cuerpo para aplicaciones tales como obturación, prevención de la adhesión o aporte de fármacos. Los hidrogeles pueden exhibir un grado de esponjamiento generalmente alto cuando se hidratan.

Sin embargo, ciertas aplicaciones médicas no toleran un alto grado de esponjamiento. Por ejemplo, la gelatina absorbible GELFOAM® (Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI) es una forma de gelatina flexible, porosa, insoluble en agua para la aplicación a superficies que sangran como un hemostático. Sin embargo, GELFOAM® no es adecuada para aplicaciones alrededor de la columna vertebral y está contraindicada para procedimientos de laminectomía y para el uso cerca de agujeros del hueso, una vez que se alcanza la hemostasia. Esta contraindicación existe debido a que GELFOAM® se puede esponjar después de absorber fluidos biológicos y producir daño a los nervios mediante presión dentro de espacios óseos confinados. Se debe evitar la compactación de GELFOAM®, particularmente dentro de las cavidades óseas, ya que el esponjamiento puede interferir con la función normal y/o posiblemente dar como resultado necrosis por compresión de los tejidos circundantes.

El documento US 2003/012734 divulga una composición que comprende un hidrogel que se retícula, para el uso como un protector de la adhesión alrededor de la médula espinal, que incluye precursores primero y segundo.

Compendio

Sin embargo, estos problemas se tratan mediante hidrogeles de bajo esponjamiento según la composición de la reivindicación 1.

Los primeros grupos funcionales se reticulan con los segundos grupos funcionales formando de ese modo un hidrogel que se esponja desde -50% hasta 50%.

En realizaciones, el hidrogel se puede reticular para formar un gel a partir de un primer precursor sintético que posee primeros grupos funcionales y un segundo precursor sintético que posee segundos grupos funcionales en menos de aproximadamente 10 segundos después de mezclar entre sí el primer precursor y el segundo precursor. En algunas realizaciones, el primer precursor sintético puede ser dilisinas, trilisinas, tetralisinas, o una secuencia oligopeptídica de no más de cinco residuos que posee al menos grupos lisina.

La presente divulgación describe un método para tratar tejido dentro de la columna vertebral formando un hidrogel biodegradable de bajo esponjamiento in situ adherente al tejido dentro de la columna vertebral y sustancialmente exterior a la paquimeninge en la columna vertebral.

El hidrogel se puede aplicar en una zona dentro de un paciente de modo que el hidrogel se sitúe en un espacio peridural o epidural. El tejido circundante puede incluir, por ejemplo, un nervio raquídeo o una raíz de nervio

raquídeo exterior a la duramadre. El hidrogel se puede reticular para formar un gel firme a partir de un primer

precursor y un segundo precursor en menos de aproximadamente 10 segundos después de mezclar entre sí el primer precursor y el segundo precursor.

La presente divulgación describe estuches ("kits") para producir hidrogeles que incluyen un primer precursor sintético que posee primeros grupos funcionales y un segundo precursor sintético que incluye un precursor de múltiples brazos que posee un núcleo y de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 brazos, incluyendo cada uno de los brazos un polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 250 a aproximadamente 5.000 que posee segundos grupos funcionales en sus extremos. Los primeros grupos funcionales se reticulan con los segundos grupos funcionales formando de ese modo un hidrogel que se esponja de aproximadamente -50% a aproximadamente 50%.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una ilustración en forma de vista lateral de una porción de una columna vertebral; y

la Figura 2 es una vista transversal en planta de una realización de un revestimiento de hidrogel dispuesto en una

columna vertebral.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Se describen en la presente hidrogeles que pueden ser adecuados para el uso en un área de la columna vertebral. Estos hidrogeles tienen buena adhesión a tejidos, se pueden formar in situ, son biodegradables y exhiben bajo esponjamiento después de la colocación, de modo que los tejidos blandos no se comprimirán indebidamente contra porciones óseas de la columna vertebral. Los nervios, en particular, pueden ser vulnerables cuando un hidrogel

convencional se esponja y comprime un nervio contra un hueso. Así, las composiciones de hidrogel de bajo esponjamiento descritas en la presente pueden crear nuevas posibilidades terapéuticas para tratar tejidos alrededor de los nervios en zonas óseas.

Los hidrogeles pueden ser adyuvantes útiles en procedimientos quirúrgicos para el uso, por ejemplo, como hemostáticos, obturantes, barreras protectoras y similares. La creación de los hidrogeles in situ en un paciente puede permitir la creación de un hidrogel que revista un tejido, se ajuste a su conformación y rellene/se ajuste a un espacio tridimensional. Tales materiales deben poseer propiedades mecánicas adecuadas para soportar las tensiones provocadas por el movimiento del paciente, el desplazamiento de tejidos, fuerzas hidrostáticas presentes en el tejido, y similares. Al mismo tiempo, se puede usar un alto contenido de agua para la biocompatibilidad.

Visión de conjunto de los sistemas de hidrogel

Ciertas propiedades de los hidrogeles pueden ser útiles, tales como la adhesión a una variedad de tejidos, tiempos de endurecimiento rápidos para permitir que un cirujano coloque precisamente y cómodamente los hidrogeles, alto contenido de agua para la biocompatibilidad, resistencia mecánica para el uso en obturantes y/o tenacidad para resistir la destrucción después de la colocación. Así, se pueden usar materiales sintéticos que se esterilizan fácilmente y evitan los peligros de la transmisión de enfermedades relacionados con el uso de materiales naturales. En efecto, ciertos hidrogeles polimerizables in situ elaborados usando precursores sintéticos están dentro del alcance de los expertos en la técnica, p. ej., como los usados en productos disponibles comercialmente tales como FOCALSEAL® (Genzyme, Inc.), COSEAL® (Angiotech Pharmaceuticals) y DURASEAL® (Confluent Surgical, Inc). Otros hidrogeles conocidos incluyen, por ejemplo, los divulgados en las Patentes de EE. UU. N° 6.656.200, 5.874.500, 5.543.441, 5.514.379, 5.410.016, 5.162.430, 5.324.775, 5.752.974 y 5.550.187.

El esponjamiento de COSEAL® y DURASEAL® se ha medido usando un modelo in vitro en comparación con el obturante fibrina (Campbell et al., Evaluation of Absorbable Surgical Sealants: In vitro Testing, 2005). A lo largo de una prueba de tres días, COSEAL® se esponjaba una media de aproximadamente 558% en peso, DURASEAL® incrementaba una media de aproximadamente 98% en peso y el obturante fibrina se esponjaba aproximadamente 3%. Suponiendo una expansión uniforme a lo largo de todos los ejes, se calculó que el porcentaje de incremento en un solo eje era 87%, 26% y 1% para COSEAL®, DURASEAL® y el obturante fibrina, respectivamente. Los hidrogeles con menos esponjamiento serían deseables para aplicaciones en o cerca de la columna vertebral. El obturante fibrina es una goma proteínica que tiene propiedades adhesivas, obturantes y mecánicas que son inferiores a COSEAL®, DURASEAL® y otros hidrogeles divulgados en la presente. Además, típicamente se deriva de fuentes biológicas que están potencialmente contaminadas, se depura del cuerpo mediante mecanismos distintos a esta clase de hidrogeles y típicamente requiere refrigeración mientras está almacenada.

Los hidrogeles polimerizables in situ se pueden elaborar a partir de precursores. El precursor puede ser, p. ej., un monómero o un macrómero. Un tipo de precursor pueden tener un grupo funcional que está etilénicamente insaturado. Un grupo funcional etilénicamente insaturado se puede polimerizar usando un iniciador para comenzar la reacción. Los precursores con al menos dos grupos funcionales etilénicamente ¡nsaturados pueden formar polímeros reticulados. Algunas composiciones tienen ciertos precursores con uno solo de tales grupos funcionales y precursores reticuladores adicionales con una pluralidad de grupos funcionales para reticular los precursores. Los grupos funcionales etilénicamente insaturados se pueden polimerizar mediante diversas técnicas, p. ej., polimerización por radicales libres, condensación o adición. Los hidrogeles se pueden formar a partir de un... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

un primer precursor sintético que posee primeros grupos funcionales y que tiene un peso molecular de 100 a 1.500 Da,

un segundo precursor sintético que comprende un precursor de múltiples brazos que posee un núcleo y que tiene 6 brazos u 8 brazos, cada uno de los brazos comprendiendo un peso molecular de 1.250 a 2.500 Da y poseyendo segundos grupos funcionales en sus extremos;

en donde los primeros grupos funcionales se reticulan con los segundos grupos funcionales formando de ese modo un hldrogel blodegradable que se esponja de -50% a 50%

para el uso en el tratamiento de tejido dentro de la columna vertebral de un paciente.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el hidrogel se contrae con una disminución de peso de 1% a 50%.

3. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que los primeros grupos funcionales comprenden nucleófilos y los segundos grupos funcionales comprenden electrófllos.

4. La composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el primer precursor sintético se selecciona del grupo que consiste en dilisinas, trilisinas y tetrallslnas y el centro multlfunclonal del segundo precursor sintético se selecciona del grupo que consiste en poliéteres, pollamlnoácidos, proteínas y polloles.

5. La composición según cualquier reivindicación precedente, que comprende además un fármaco.

6. La composición según cualquier reivindicación precedente, que comprende además un agente de visualización.

7. La composición según la reivindicación 6, en la que el agente de visualización comprende un colorante seleccionado del grupo que consiste en Azul FD&C N° 1, Azul FD&C N° 2, Azul FD&C N° 3, Verde D&C N° 6, azul de metlleno, y sus combinaciones.

8. La composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el hidrogel se retícula en menos de 10 segundos después de mezclar entre si el primer precursor sintético y el segundo precursor sintético.

9. La composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el primer precursor sintético se selecciona del grupo que consiste en dilisinas, trilisinas y tetralisinas.

10. La composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el primer precursor sintético comprende una secuencia oligopeptídica de no más de cinco residuos que comprende al menos dos grupos lisina.

11. La composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el núcleo se selecciona del grupo que consiste en poliéteres, poliaminoácidos, proteínas y polioles.

12. La composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el núcleo se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno)-co-poli(óxido de propileno), copolímeros de co-poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidinona, poli(aminoácidos), dextrano, proteínas, sus derivados, y sus combinaciones.

13. Una composición según cualquier reivindicación precedente, que es biodegradable.