Un método para manipular o formular una sustancia sólida que se funde bajo presión de un gas sin degradación a una temperatura que es menor que el punto de fusión de la sustancia a presión atmosférica que incluye:

proporcionar la sustancia en una cámara de presión que presenta una entrada y una salida, estando la salida por encima de la entrada;

aplicar a la sustancia un gas licuado o un gas denso, siendo aplicado el gas licuado o el gas denso a través de la entrada de la cámara y fundiendo la sustancia sin degradarla:

equilibrar la sustancia fundida y el gas licuado o el gas denso para formar una disolución homogénea;

poner en contacto la disolución con un fluido de vehículo que se encuentra a considerablemente a la misma presión que el gas licuado o el gas denso, en el que el fluido de vehículo es el mismo que el gas licuado o el gas denso, para forzar la disolución homogénea desde la cámara de presión a través de la salida hacia el interior del recipiente de una presión más baja que la presión del gas licuado o del gas denso y el fluido de vehículo para formar partículas de la sustancia.

Formulación de partículas finas que usan gases licuados o densos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para la formulación de partículas de productos que usan gases licuados o gases densos. Presenta aplicación particular pero no exclusiva en la precipitación y encapsulado de partículas finas a partir de la forma fundida del producto.

Antecedentes

Los productos en forma de partículas son de gran interés para aplicaciones farmacéuticas, en las que es necesario obtener partículas de tamaño y forma reproducible, preferentemente pequeños, dentro de un intervalo de tamaño estrecho. Estos criterios ópticos son importantes porque la biodisponibilidad de algunos de los productos farmacéuticos depende del tamaño de las partículas. De manera similar, se puede ajustar la biodisponibilidad por medio de revestimientos (es decir, encapsulado) o dispersión (por ejemplo, en una matriz de polímero, en particular polímeros biodegradables) .

Existe un número de técnicas de gases densos que se han usado para el micronizado de partículas. Las dos técnicas particularmente relevantes para la presente invención son la Expansión Rápida de Disoluciones Supercríticas (RESS) y Partículas a partir de Disoluciones de Gases Saturados (PGSS) .

El proceso de RESS implica disolver el material de interés en un disolvente de fluido supercrítico bajo presión, y precipitar el soluto mediante despresurización de la disolución a través de una boquilla.

El proceso de PGSS implica aplicar un gas denso bajo presión a un material fundido. El gas denso se disuelve en un material de interés para formar una disolución saturada de soluto, y la fase líquida resultante se pulveriza a través de una boquilla en el interior de un recipiente de baja presión, lo que da lugar a la vaporización del gas denso, que deja atrás partículas finas del material deseado. La Figura 1 ilustra de manera esquemática un aparato típico para este proceso y se describe con más detalla a continuación. El proceso de PGSS se comenta en Kerc et al en International Journal of Pharmaceuticals Vol. 182, 1999, 33-39. Debido a que el proceso de PGSS implica calentar primera el material de interés hasta su punto de fusión, por tanto, se encuentra limitado a materiales que normalmente no se degradan térmicamente por debajo de su punto de fusión (es decir, no son lábiles térmicamente) . No obstante, debido a que algunos materiales experimentan una disminución de punto de fusión en presencia de un gas denso, se pueden usar en el proceso de PGSS si el gas denso disminuye su punto de fusión por debajo del punto de degradación térmica. Por supuesto, con algunas circunstancias, estos puntos de temperatura no son precisos, especialmente cuando la sustancia existe en diferentes morfologías. De este modo, se ha encontrado que el proceso de PGSS presenta aplicaciones limitadas.

Otra desventaja del proceso de PGSS es que la viscosidad de la disolución objeto de pulverización, al tiempo que es menor que la viscosidad del soluto en masa fundida, todavía se encuentra a un nivel que puede provocar la obstrucción de la boquilla.

Tanto el documento WO 95/21688 como el documento WO 98/15348 se refieren a un proceso de PGSS.

En el proceso para la preparación de partículas y/o polvos descrito en el documento WO 95/21688 A, se prepara la sustancia a tratar o una mezcla de sub-substancias en un recipiente presurizado. Se introduce un líquido apto para compresión, bajo presión, en la sustancia o mezcla de sub-substancias para disolverla y posteriormente se expande la disolución resultante de manera que se formen las partículas durante el proceso de expansión. A continuación, se separan las partículas formadas de la corriente de fluido sometido a descompresión.

El documento WO 98/15348 describe un método para el micro-encapsulado de un material de núcleo que comprende las etapas de a) mezclar un material de núcleo con un polímero de encapsulado, b) proporcionar a la mezcla un fluido supercrítico capaz de hinchar el polímero a una temperatura y presión suficientes para mantener el fluido en estado supercrítico, c) permitir que el fluido supercrítico penetre y licue el polímero al tiempo que se mantiene la temperatura y la presión suficientes para mantener el fluido en estado supercrítico, y d) liberar rápidamente la presión para solidificar el polímero alrededor del material de núcleo.

Un método de formulación conocido (que se puede usar, por ejemplo, para la liberación retardada de formulaciones) es la pulverización de una sustancia farmacéutica en masa fundida (o material de interés) en el interior de una disolución de un compuesto de liberación prolongada (tal como estearato) a temperatura elevada y presión. Esto da lugar a partículas nuevamente formadas de la sustancia farmacéutica que se encuentran revestidas con estearato (u otro compuesto similar) para la liberación retardada u otras aplicaciones. La utilidad del presente método para aplicaciones farmacéuticas se encuentra restringida a las nuevas sustancias farmacéuticas que se sabe que experimentan fusión sin descomponer.

También se ha propuesto la co-formulación de sustancias farmacéuticas para una eficacia mayor o nuevas aplicaciones. No obstante, estas pueden resulta difíciles de preparar, en particular si tiene lugar la fusión de un compuesto, para mezclarlo con otro, ya que tiene lugar una descomposición parcial.

En un intento para solucionar algunas de esas dificultades y limitaciones, de manera sorprendente se ha comprobado que algunos compuestos exhiben una disminución de punto de fusión cuando son expuestos a un gas denso, lo que permite el uso de un proceso de gas denso con dichos compuestos. Se puede usar este proceso con sustancias que, de otro modo, se consideran no apropiadas debido a su punto de fusión en condiciones normales.

Sumario de la invención

La presente invención va destinada a sustancias cuyo punto de fusión se ve reducido en presencia de un gas licuado o un gas denso.

En un aspecto de la invención, se proporciona un método para manipular o formular una sustancia sólida que se funde bajo presión de un gas sin experimentar degradación a una temperatura que es menor que el punto de fusión de la sustancia a presión atmosférica que incluye:

proporcionar la sustancia en una cámara de presión que presenta una entrada y una salida, estando la salida por encima de la entrada; aplicar a la sustancia un gas licuado o un gas denso, siendo aplicado el gas licuado o el gas denso a través de una entrada de la cámara y fundiendo la sustancia sin degradarla: equilibrar la sustancia fundida y el gas licuado o el gas denso para formar una disolución homogénea; poner en contacto la disolución con un fluido de vehículo que se encuentra a considerablemente la misma presión que el gas licuado o el gas denso, en el que el fluido de vehículo es el mismo que el gas licuado o el gas denso, para forzar la disolución homogénea desde la cámara de presión a través de la salida hacia el interior del recipiente de una presión más baja que la presión del gas licuado o del gas denso y el fluido de vehículo para formar partículas de la sustancia.

Preferentemente, la sustancia es un compuesto farmacéutico o biológico. Ejemplos incluyen ciclosporina e ibuprofeno. Normalmente, la sustancia es sólida a presión y temperatura atmosféricas.

Preferentemente, la etapa e contacto se lleva a cabo a una presión y temperatura relativamente constantes.

Preferentemente, la temperatura se encuentra entre 5 oC y 150 oC, y la presión del gas licuado o del gas denso y el vehículo se encuentran entre 0, 1 MPa y 20 MPa (de 5 bar a 200 bar) .

Preferentemente, el gas licuado o el gas denso es CO2.

La expresión compuesto biológico según se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva se refiere a cualquier sustancia natural o sintética que posea una actividad biológica tal como, por ejemplo, actividad enzimática, función de conducto (por ejemplo de conducto de iones) , función de receptor o de enlace, actividad hormonal o neurotransmisora u otra actividad farmacológica, o una proteína, polipéptido, péptido, análogo de péptico o peptidomimético o ácido nucleico o ácido nucleico en asociación con una proteína, polipéptido o péptido.

Preferentemente, el compuesto biológico se escoge entre el grupo que consiste en agente antimicrobiano, virus, agente antivírico,... [Seguir leyendo]

1. Un método para manipular o formular una sustancia sólida que se funde bajo presión de un gas sin degradación a una temperatura que es menor que el punto de fusión de la sustancia a presión atmosférica que incluye:

proporcionar la sustancia en una cámara de presión que presenta una entrada y una salida, estando la salida por encima de la entrada; aplicar a la sustancia un gas licuado o un gas denso, siendo aplicado el gas licuado o el gas denso a través de la entrada de la cámara y fundiendo la sustancia sin degradarla: equilibrar la sustancia fundida y el gas licuado o el gas denso para formar una disolución homogénea; poner en contacto la disolución con un fluido de vehículo que se encuentra a considerablemente a la misma presión que el gas licuado o el gas denso, en el que el fluido de vehículo es el mismo que el gas licuado o el gas denso, para forzar la disolución homogénea desde la cámara de presión a través de la salida hacia el interior del recipiente de una presión más baja que la presión del gas licuado o del gas denso y el fluido de vehículo para formar partículas de la sustancia.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de contacto se lleva a cabo a presión y temperatura relativamente constantes.

3. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la etapa de equilibrio tiene lugar durante al menos un minuto antes de la etapa de contacto.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la etapa de equilibrio es durante un período de aproximadamente 2 horas.

5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sustancia es un compuesto farmacéutico o biológico.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la sustancia es ciclosporina.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la sustancia es ibuprofeno.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la sustancia es un péptido

9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la temperatura se encuentra entre 5 oC y 150 oC.

10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la presión del gas licuado o del gas denso y del fluido de vehículo se encuentra entre 0, 5 MPa y 20 MPa (de 5 bar a 200 bar) .

11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que el gas licuado o el gas denso es dióxido de carbono.

12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la disolución pasa al interior de un recipiente de presión menor a través de una boquilla.

13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos 50 % de las partículas formadas se encuentran entre 50 y 500 nanómetros de diámetro.

14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que más que 50 % de las partículas presentan un diámetro de menos que 5000 nanómetros.

15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que las partículas están encapsuladas, incluyendo además el método la adición de un material de encapsulado.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el material de encapsulado es polimérico.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el material de encapsulado es biodegradable.

18. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el material de encapsulado se selecciona entre el grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli (d, l-lactida-co-glucolido) , poli (acetato de celulosa) .

19. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que las partículas encapsuladas contienen una mezcla o combinación de la sustancia y el polímero para aplicaciones de liberación prolongada.

20. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en el que más que un compuesto farmacéutico o biológico se precipita para formar partículas micronizadas.

21. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que las partículas se formulan como medicamento.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la sustancia es un compuesto farmacéutico o biológico.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que el medicamento se administra por medio de inhalación.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que el medicamento se administra por medio de aplicación transdérmica, por vía oral o por medio de liberación controlada o prolongada.

25. Un aparato para producir partículas por medio del método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que incluye:

una cámara de presión que tiene una entrada y una salida, estando la salida encima de la entrada; un primer conducto conectado a la entrada para el suministro de gas licuado o gas denso a la cámara de presión; y un segundo conducto que se extiende desde la salida hasta el punto de despresurización; en el que el aparato aguas arriba del punto de despresurización se mantiene a temperatura constante por medio de un baño de temperatura.

26. Un aparato de acuerdo con la reivindicación 25, que además incluye un medio de control de flujo para controlar el flujo a lo largo del segundo conducto.

27. El aparato de acuerdo con la reivindicación 26, que además incluye un tercer conducto conectado al extremo aguas abajo del segundo conducto aguas abajo del medio de control de flujo para suministrar gas licuado o gas denso, o un fluido de vehículo, a la presión del punto de despresurización.

28. El aparato de una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en el punto de despresurización es una boquilla.