Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos.

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1:

**Fórmula**

en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo;

E1 y E2 son NH; y

dicha sal comprende además al menos un catión; y

en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida;

en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos

Campo de la invención

Esta invención está generalmente en el campo de la administración de fármacos relacionados con fármacos de pequeña molécula y macromoleculares. Más particularmente se relaciona con sales de 2, 5-dicetopiperazina, su uso en la formulación de tales fármacos, incluyendo agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico, agentes estabilizantes y sistemas para su administración.

Antecedentes de la invención

La administración de fármacos ha sido un desafío persistente en la técnica farmacéutica, sobre todo cuando un fármaco es inestable y/o se absorbe mal en el sitio del cuerpo en el cual se administra. Una de estas clases de fármacos incluye 2, 5-dicetopiperazinas, la cual está representada por el compuesto de la Fórmula general 1 como se muestra a continuación, donde E = NH.

** (Ver fórmula) **

Estas 2, 5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en la administración de fármacos, en particular aquellos que llevan grupos R ácidos (véase, por ejemplo las Patentes US-5.352.461 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblantes", US-5.503.852 titulada "Método para la producción de un sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblante", US-6.071.497 titulada "Micropartículas para la 25 administración pulmonar que comprenden dicetopiperazina" y US-6.331.318 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina sustituida con carbono". Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las que se puede adsorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir una mayor estabilidad del fármaco. Estas partículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. Como polvos secos estas partículas pueden ser administradas por inhalación en áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de las partículas. Además, las partículas se pueden hacer lo suficientemente pequeñas para su incorporación en una forma farmacéutica de suspensión intravenosa. La administración oral también es posible con las partículas incorporadas en una suspensión, comprimidos o cápsulas; o disueltas en un disolvente apropiado. Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción de un fármaco asociado. No obstante pueden surgir dificultades cuando las dicetopiperazinas son diácidos, o están en forma de diácido (s) , debido a la limitada solubilidad de estos diácidos a pH no básico (es decir, pH neutro o ácido) . Otra dificultad que surge es debida a que estas dicetopiperazinas diácidas pueden formar una asociación (es) no ventajosa con algunos fármacos.

Por lo tanto hay una necesidad de composiciones de dicetopiperazina que tengan mayor solubilidad a un pH neutro y/o ácido y métodos para su uso en la fabricación de composiciones terapéuticas.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico 45 de acuerdo con la Fórmula 1:

** (Ver fórmula) **

en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 sonNH; y la sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2, 5-diaspartil-3, 8-dicetopiperazina o 2, 5-diglutamil-3, 8dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida;

en la que el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

Un segundo aspecto de la invención proporciona micropartículas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto de la invención y un agente biológicamente activo. Este último se puede proporcionar 5 como una forma farmacéutica sólida o como un medicamento en forma de polvo seco.

Un tercer aspecto de la invención proporciona una forma farmacéutica sólida que comprende un precipitado que comprende la sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto de la invención y un agente biológicamente activo.

Un cuarto aspecto de la invención proporciona una composición de acuerdo con el primero, segundo o tercer aspecto de la invención para su uso en medicina.

Un quinto aspecto de la invención proporciona un método para preparar la forma farmacéutica sólida del segundo o 15 tercer aspecto de la invención que comprende su formación por precipitación o por liofilización.

La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprenden sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos a ser administrados. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, que tienen una cubierta externa compuesta de o bien el compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos de la presente invención comprenden dicetopiperazinas. Las composiciones heterocíclicas de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos.

Realizaciones específicamente preferidas incluyen, sin limitación, derivados de 3, 6-di (4-aminobutil) -2, 5dicetopiperazina, tales como 3, 6-di (succinil-4-aminobutil) -2, 5-dicetopiperazina, 3, 6-di (maleil-4-aminobutil) -2, 5dicetopiperazina, 3, 6-di (citraconil-4-aminobutil) -2, 5-dicetopiperazina, 3, 6-di (glutaril-4-aminobutil) -2, 5dicetopiperazina, 3, 6-di (malonil-4-aminobutil) -2, 5-dicetopiperazina, 3, 6-di (oxalil-4-aminobutil) -2, 5-dicetopiperazina y 3, 6-di (4-fumaril-aminobutil) -2, 5-dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP) . Además, también se contemplan derivados asimétricos de los anteriormente mencionados. Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2, 5-diaspartil-3, 6-dicetopiperazina y 2, 5-diglutamil-3, 6dicetopiperazina (como se define más adelante) , no se consideran dentro del alcance de la presente invención y como tales quedan descartados específicamente.

Fármacos representativos útiles con los sistemas de administración de fármacos de la presente invención incluyen la insulina y otras hormonas, péptidos, proteínas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip) , lípidos y lipopolisacáridos, anticoagulantes, agentes citotóxicos, antígenos y anticuerpos y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los agentes antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, vasoactivos y neuroactivos.

En una realización, el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, litio, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los agentes biológicamente activos adecuados para su inclusión en las composiciones de la presente invención 45 incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos. En una realización, el agente biológicamente activo es insulina.

En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un precipitado y el precipitado se formula en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración oral, bucal, rectal o vaginal. La forma farmacéutica sólida puede ser una cápsula, un comprimido y un supositorio.

En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un polvo seco y las partículas de dicho polvo seco tienen un diámetro de entre aproximadamente 0, 5 µm (micrómetros) y 10 µm (micrómetros) . En un 55 aspecto de la realización, el polvo seco es adecuado para la administración pulmonar.

En la presente memoria se divulga un método para preparar una composición sólida para la administración de fármacos que comprende: preparar una solución que contiene un agente biológicamente activo y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico en un disolvente y eliminar el disolvente mediante un método seleccionado del grupo que consiste en destilación, evaporación y liofilización.

El método de preparación de una composición sólida para la administración de fármacos puede comprender además el paso de micronizar el sólido para formar un polvo seco.

En la presente memoria se divulga un método para preparar un polvo seco para la administración... [Seguir leyendo]

1. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1:

** (Ver fórmula) **

en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 sonNH; y dicha sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2, 5-diaspartil-3, 6-dicetopiperazina o 2, 5-diglutamil-3, 6dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida; en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

2. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en la que dicho catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, magnesio, potasio, calcio, litio, amonio, trietilamina, butilamina, dietanolamina, trietanolamina y piridinas.

3. Micropartículas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable des la reivindicaciones 1 o 2 y un agente 20 biológicamente activo.

4. Las micropartículas de la reivindicación 3 que tienen un diámetro de entre aproximadamente 0, 5 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros.

5. Una forma farmacéutica sólida que comprende un precipitado que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2 y un agente biológicamente activo.

6. Una forma farmacéutica sólida o un medicamento en polvo seco que comprenden las micropartículas de las reivindicaciones 3 o 4. 30

7. Una composición que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2 y un agente biológicamente activo o las micropartículas de las reivindicaciones 3 o 4 o la forma farmacéutica sólida de la reivindicación 5 o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco de la reivindicación 6, para su uso en medicina.

8. La composición de las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, proporcionada como un polvo seco.

9. La composición o las micropartículas o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco para su uso

de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.

10. La composición o las micropartículas o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco para su uso 45 de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en insulina, cannabinoides, heparinas, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona de crecimiento, eritropoyetina, péptido similar al glucagón-1, hormona liberadora de somatotropina, hormona estimulante del folículo, cromolina, adiponectina, ARNasa, grelina, zidovudina, didanosina, tetrahidrocannabinol, atropina, factor estimulante de la colonia de granulocitos, lamotrigina, factor liberador de la 50 gonadotropina coriónica, factor de liberación de la hormona luteinizante, beta-galactosidasa y argatrobán.

11. La composición o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el polvo seco libera dicho agente biológicamente activo en el sistema pulmonar después de la administración a un sujeto por inhalación.

12. El medicamento en polvo seco o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente biológicamente activo se absorbe en la circulación sanguínea sistémica.

13. El medicamento en polvo seco o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el 60 agente biológicamente activo actúa localmente en el pulmón.

14. Un método para preparar la forma farmacéutica sólida de las reivindicaciones 5 o 6 que comprende su formación mediante precipitación o liofilización.