Procedimiento para la obtención de micro- o nanopartículas sólidas.

La invención proporciona un nuevo procedimiento para la obtenciónde micro- o nanopartículas sólidas con estructura homogénea.

Seproporciona un procedimiento que permite obtener micro- o nanopartículas sólidas de estructura homogénea, con un tamaño de partícula inferior a 10 µm donde el compuesto sólido procesado revela lanaturaleza, cristalina, amorfa, polimórfica, etc., propia del compuesto de partida. De acuerdo con la invención se proporciona unprocedimiento que además permite obtener micro- o nanopartículassólidas con una morfología sustancialmente esferoidal.

Procedimiento para la obtención de micro- o nanopartfculas sólidas Campo de la invención

[1] La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de micro- o nanopartfculas sólidas con estructura homogénea a partir de una microemulsión.

[2] De acuerdo con la invención se proporciona un procedimiento que permite obtener micro- o nanopartfculas sólidas de estructura homogénea, con un tamaño de partícula inferior a 1 pm donde el compuesto sólido procesado revela la naturaleza, por ejemplo, cristalina, amorfa, polimórfica, etc..., propia del compuesto de partida. De acuerdo con el procedimiento de la invención pueden llegar a obtenerse tamaños tan pequeños como 5 nm. Ventajosamente, la invención proporciona un procedimiento para la obtención de micro- o nanopartfculas sólidas con una relación de aspecto próxima a la unidad, es decir, con una morfología sustancialmente esferoidal.

Antecedentes de la invención

[3] Existen en el estado de la técnica diferentes procedimientos que se refieren a la obtención de partículas finamente divididas como estrategia para aumentar la solubilidad en agua y, por tanto, la biodisponibilidad de moléculas activas en condiciones fisiológicas. Algunos de estos procedimientos han utilizado como molécula modelo el ibuprofeno para demostrar su efectividad en este sentido. A continuación, se detallan algunos de estos trabajos basados en experimentos con ibuprofeno.

[4] En el artículo de N. Rasenack, B. W. Müller, Pharmaceutlcal Research, 22, 19, 1894-19, se plantea la utilización de una técnica denominada Micronización in-situ como forma alternativa a las técnicas convencionales de micronización por molienda para la obtención de micro- y nanopartículas de sólidos poco solubles en agua como el ibuprofeno. Para la formación del sólido particulado se vierte una solución acuosa de un agente estabilizante sobre una solución de ibuprofeno en un disolvente orgánico miscible en agua. En este procedimiento el agua actúa como no solvente del producto provocando su precipitación y dando lugar a una suspensión de éste. Esta precipitación viene seguida de un proceso de "spray drying" (secado por esprayado) para eliminar el líquido de dicha suspensión y aislar el sólido particulado. Este sólido consiste en micropartículas del principio activo recubiertas por el agente estabilizante.

[5] En el artículo de M. Charoenchaitrakool, F. Deghani, N. R. Foster, Ind. Eng. Chem. Res. 2, 39, 4794-482 se ha micronizado ibuprofeno racémico y S-ibuprofeno por medio del proceso RESS descrito en la patente US 4582731. Este proceso consiste en la despresurización de una disolución de un producto (ibuprofeno) en un fluido supercrítico (C2) a través de una boquilla, dando lugar a su precipitación. Se obtienen micropartículas del producto (1-15 pm) con geometría irregular y con una pérdida de cristalinidad significativa.

[6] En el artículo de D. Flermsdorf, Stephan Jauer, R. Signorell, Molecular Physics, 27, 15, 8, 951-959, también se ha micronizado ibuprofeno racémico y S-ibuprofeno por medio del proceso RESS. Se observan partículas de ibuprofeno puro fuertemente aglomeradas y coaguladas que consisten en partículas primarias de 1- 5 nm con formas irregulares.

[7] En el artículo de P. Pathak, M. J. Meziani, T. Desai, Y.-P. Sun, J. Supercrit. Fluids, 26, 37, 279-286 se describe la obtención por medio del proceso RESOLV de suspensiones en agua de partículas de ibuprofeno a escala nanométrica, no aglomeradas. Este proceso consiste en la realización de la despresuración del método RESS sobre una disolución acuosa consiguiendo la estabilización de las partículas en el medio acuoso que puede contener un tensioactivo. Este procedimiento se encuentra descrito en las solicitudes de patente W9965469 y WO971447.

[8] Sin embargo, en muchas ocasiones es deseable obtener partículas sólidas finamente divididas con un mayor control del tamaño de partícula.

[9] Principalmente, se han desarrollado tres metodologías para la preparación de partículas sólidas finamente divididas basadas en el empleo de emulsiones y C2.

[1] En la primera metodología, la síntesis de las partículas se lleva a cabo por un efecto anti-solvente del C2 ("gas anti-solvent", GAS) sobre una emulsión del soluto a precipitar. Esta metodología ha sido desarrollada por Zhang y otros, y comprende las dos siguientes etapas: En la primera etapa, se lleva a cabo la preparación de una emulsión de agua en un disolvente no-polar (normalmente iso-octano) que contenga el soluto a precipitar y un tensoactivo disueltos. La segunda etapa, consiste en la precipitación de las partículas cuando la emulsión entra en contacto con el C2. Esta metodología se encuentra descrita en, por ejemplo, J. Zhang, B. Flan, X. Zhang, J. Fie, Z. Liu, T. Jiang, G. Yang, Chem. Eur. J. 22, 8, 17, 3879.

[11] La segunda metodología, denominada "supercritical fluid extraction emulsión" (SFEE), se basa en la precipitación de partículas a partir de la extracción por el CO2 del disolvente no-polar que forma parte de la emulsión. Esta metodología ha sido desarrollada por "Ferro Corporation" (US2471781). En este proceso, la síntesis de las partículas comprende también dos etapas. En la primera, denominada preparación de la emulsión, el soluto a precipitar se disuelve en un disolvente no-polar saturado con agua. Por otro lado, el tensioactivo es disuelto en agua saturada con el mismo disolvente no-polar. Seguidamente, ambas disoluciones se mezclan para formar una emulsión. Finalmente, la emulsión resultante se homogeneiza en un homogenizador. En la segunda etapa, tendrá lugar la precipitación de las partículas. La emulsión se pulveriza a través de una boquilla en una columna de extracción por donde circula a contracorriente un flujo de CO2. Las gotitas de la emulsión entran en contacto con el CO2, y éste extrae el disolvente no-polar de la emulsión. Las partículas precipitaran en finas partículas suspendidas en la fase acuosa. Por lo tanto, mediante esta tecnología la precipitación de las partículas tiene lugar por el efecto extractor del disolvente no-polar lo que provoca la precipitación. Dentro de esta metodología, basada en el papel extractor del CO2, Inserm Inst Nat Sante & Rech Medícale (WO 277216) han desarrollado un nuevo proceso de preparación de partículas. Este proceso se basa en la extracción del disolvente orgánico de la emulsión por el CO2, al pasar éste de condiciones críticas a un estado líquido. La síntesis de las partículas comprende la preparación de una emulsión, y la solidificación de la fase discontinua para la formación de las partículas. La emulsión estará formada por un fluido comprimido (fase continua), y un disolvente que contendrá el soluto a precipitar disuelto (fase discontinua). El fluido comprimido extraerá el disolvente de la fase discontinua, al pasar de condiciones críticas a estado líquido, precipitando por tanto las partículas.

[12] La tercera metodología de precipitación de partículas, se basa en la utilización de emulsiones formadas por agua como medio discontinuo y CO2 como medio continuo ("water-in-C2 emulsions"). Dentro de esta metodología puede haber dos tipos de precipitación diferentes. En un primer lugar está la desarrollada por "Ferro Corporation" (WO 241163) que se basa en la pulverización de una emulsión formada por agua y CO2 dentro de un reactor, y una posterior eliminación de los disolventes para obtener finalmente las partículas. La síntesis comprende tres etapas. En una primera, se prepara una emulsión. La fase continua estará formada por fluido comprimido o supercrítico (CO2), y la fase discontinua por una disolución (preferiblemente acuosa) del soluto a precipitar y/o reaccionar. En una segunda etapa, la emulsión se pulveriza a través de una boquilla formándose pequeñas gotitas de emulsión. En una tercera etapa, se elimina el fluido comprimido y el disolvente orgánico de la gotitas lo que conduce a la precipitación de las partículas. En un segundo lugar se encuentra la utilización de emulsiones formadas por agua como medio discontinuo y CO2 como medio continuo. En este caso, el método de precipitación se basa en la precipitación de partículas a partir de la mezcla de dos emulsiones agua/C2. La síntesis de las partículas comprende las dos siguientes etapas: En una primera etapa se preparan dos emulsiones. La fase continua está formada por fluido comprimido o supercrítico (CO2), y la fase discontinua por una disolución (preferiblemente acuosa) del soluto a precipitar y/o reaccionar. En una segunda etapa, las dos emulsiones se mezclan y reaccionan sus componentes precipitando las partículas. En el artículo de C.A. Fernández, C.M. Wai, Small 26, 2, 11, 1266, se describe la... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la obtención de micro- o nanopartículas sólidas que comprende:

a) Preparar en un recipiente cerrado una mezcla que incluye un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, un compuesto sólido C y agua (H2O) , donde en dicha etapa a) existen al menos 5 una fase líquida y una fase sólida; caracterizado por el hecho de que comprende además:

b) Añadir un fluido B a dicha mezcla preparada en la etapa a) de manera que la presión del recipiente aumenta hasta alcanzar una primera presión (P1) , permitiendo dicha adición de fluido B a dicha primera presión (P1) la obtención de una microemulsión formada por una fase orgánica saturada con agua, donde no existe una fase sólida en esta etapa y donde a dicha primera presión (P1) el valor de 10 sobresaturación predeterminado (ï?¢) del compuesto sólido C es menor o igual que 1, donde dicho fluido B es un fluido que a presión atmosférica y temperatura ambiente es un gas y que a dicha primera presión (P1) , superior a la atmosférica, es miscible con el disolvente orgánico, e inmiscible o parcialmente miscible con el agua, y no es un fluido supercrítico en ninguna etapa, c) Variar dicha primera presión (P1) a una segunda presión (P2) , donde dicha variación de presión sea 15 distinta de cero (ï?ï? ï¹ 0) , y donde a dicha segunda presión (P2) dicha agua (H2O) tiene un efecto antisolvente que provoca la precipitación de micro- o nanopartículas de compuesto C con estructura homogénea; donde en dicha etapa c) existen al menos una fase líquida y una fase sólida; y, si se desea, d) Recoger a dicha segunda presión (P2) dichas micro- o nanopartículas sólidas por métodos 20 convencionales.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dichas etapas a) y b) se llevan a cabo simultáneamente.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en la etapa a) la mezcla incluye un agente tensioactivo.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa a) dicho recipiente está a presión atmosférica y 25 temperatura ambiente.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c) dicha variación es tal que la segunda presión (P2) es superior a la primera presión (P1) , (ï?ï? > 0) .

6. Procedimiento según las reivindicaciones 5, donde dicha etapa c) es reversible, es decir la precipitación es un fenómeno reversible. 30

7. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la etapa c) dicha variación es tal que la segunda presión (P2) es inferior a la primera presión (P1) , (ï?ï? < 0) .

8. Procedimiento según la reivindicación 1, donde siendo ï?ï? > 0 dicho disolvente orgánico se selecciona entre un disolvente polar o apolar.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, donde siendo ï?ï? < 0 dicho disolvente orgánico es un disolvente polar. 35

10. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho compuesto sólido C es insoluble o parcialmente insoluble en H2O.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dicho fluido B es CO2.

Procedimiento según la reivindicación 1, donde dichas micro- o nanopartículas sólidas presentan un tamaño de partícula inferior a 10 ï?­m, preferiblemente inferior a 1 ï?­m. 40

13. Procedimiento según la reivindicación 1, donde dichas micro- o nanopartículas sólidas presentan un valor de relación de aspecto próximo a la unidad.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, donde dichas micro- o nanopartículas sólidas presentan una morfología sustancialmente esferoidal.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde siendo el compuesto sólido C de 45 naturaleza cristalina dichas micro- o nanopartículas sólidas obtenidas presentan estructura cristalina.

16. Composición que comprende dichas micro- o nanopartículas sólidas obtenidas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de una formulación juntamente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Utilización de dichas micro- o nanopartículas sólidas obtenidas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para la administración por vía inhalatoria en forma de aerosol.

18. Utilización de dichas micro- o nanopartículas sólidas obtenidas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de una suspensión para la administración por vía oral, intravenosa o mucosal.