TRITERPENOS PENTACÍCLICOS PARA UTILIZAR EN LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE LA MIOCARDITIS AGUDA O SUBAGUDA.

Triterpenos pentacíclicos para utilizar en la prevención o tratamiento de la miocarditis aguda o subaguda.

Utilización de un triterpeno pentacíclico en la elaboración de una composición farmacéutica o nutracéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria de miocardio, preferentemente la miocarditis aguda o subaguda, para prevenir o tratar una enfermedad que curse con la aparición de depósitos de sales de calcio, para prevenir o tratar una enfermedad que curse con acumulación fibrótica. Preferentemente, dicho triterpeno pentacíclico es ácido oleanólico.

Así como una composición farmacéutica o nutracéutica que comprende un triterpeno junto con al menos un adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable o, cuando la composición es nutracéutica, un adyuvante y/o vehículo nutracéuticamente aceptable, para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria de miocardio, preferentemente la miocarditis aguda o subaguda, para prevenir o tratar una enfermedad que curse con la aparición de depósitos de sales de calcio, para prevenir o tratar una enfermedad que curse con acumulación fibrótica. Preferentemente, dicho triterpeno pentacíclico es ácido oleanólico.

TRITERPENOS PENTACíCLlCOS PARA UTILIZAR EN LA PREVENCiÓN O TRATAMIENTO DE LA MIOCARDITIS AGUDA O SUBAGUDA

SECTOR DE LA TÉCNICA

Utilización de un triterpeno pentacíclico para la preparación de un agente terapéutico destinado al tratamiento de enfermedades de origen inflamatorio del miocardio y especialmente para la protección frente a la miocarditis aguda o subaguda y a las alteraciones asociadas con ellas.

Así mismo, la presente invención también se refiere al uso de un triterpeno pentacíclico para la elaboración de una composición nutracéutica para prevenir enfermedades de origen inflamatorio del miocardio y especialmente para la protección frente a la miocarditis aguda o subaguda y a las alteraciones asociadas con ellas.

ESTADO DE LA TECNICA

Las alteraciones del miocardio -miocarditis -junto con las miocardiopatías son la principal causa de insuficiencia cardiaca en pacientes menores de 40 años o atletas jóvenes (Eva Laraudogoitia and Ignacio Díez. Rev Esp Cardiol. Supl. 2006; 6:21 E-9E; Gupta S et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008; 5:693-706) . La miocarditis es un proceso inflamatorio no isquémico del músculo cardiaco, y de acuerdo a su evolución puede ser aguda, subaguda o crónica. Hay que señalar que algunos pacientes se recuperan espontanea y completamente e incluso hay sujetos en los que el proceso pasa desapercibido y se resuelve solo, sin ninguna secuela ni síntoma. La presentación clínica varía desde síntomas sistémicos inespecíficos hasta muerte súbita e inesperada. Alrededor del 10-20% de las personas con evidencia histológica de miocarditis desarrollan la enfermedad crónica que conduce a la miocardiopatía dilatada (MCO) (Feldman AM et al. N. Engl J Med. 2000; 343:1388-98) , que se caracteriza por hipertrofia ventricular y ocasiona fallo cardiaco que lleva al trasplante o la muerte (Theleman KP et al Am J Cardiol. 2001; 88:1078-83) .

La etiología y presentación clínica de la miocarditis es variada y difícil de evaluar. Agentes infecciosos, habitualmente entrovirus, Coxsackie B3 (CVB3) , o adenovirus, así como toxinas y drogas son los inductores mayoritarios de la enfermedad (Woodruff FJ. Am J Pathol. 1980; 101 :425-84; Burke M. Myocarditis. Current Oiagnostic Pathology. 1994; 1 :216-225) .

El diagnostico diferencial entre la miocarditis en la que el daño cardiaco es producido como consecuencia de la activación del sistema inmune, y la miocardiopatía isquemia en la que las alteraciones del miocardio son debidas a un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno del miocardio como consecuencia de patologías coronarias, ha sido posible con las nuevas técnicas de resonancia magnética cardiaca (RMC) . La captación tardía de gadolinio (CTG) es una técnica nueva utilizada en la RMC que detecta áreas de necrosis y fibrosis miocárdica con elevada resolución espacial y refleja cambios "verdaderos" demostrados por anatomía patológica, tanto en modelos en animales como en enfermedades en seres humanos, de manera exacta. Cuando es necesaria, se utiliza la secuencia de pulso optimizado para reflejar diferencias en el tiempo de relajación T2 spin-spin. Así, mientras que los pacientes con infarto agudo presentan defectos segmentarios subendocárdicos precoces en la perfusión con RMC, con la correspondiente CTG segmentaria subendocárdica o transmural en una distribución vascular, aquellos que presentan miocarditis no tienen defectos tempranos y CTG focal o difusa no segmentaria ni subendocárdica (Sechtem U et al. Heart. 2007; 93: 1520-7) .

El mejor modelo animal disponible para estudiar la miocarditis es la miocarditis autoinmune experimental, enfermedad inflamatoria no isquémica del músculo cardiaco en roedores, que comparte con la miocarditis humana características clínicas, patogénicas e histopatológicas. La miocarditis autoinmune experimental (MAE) es un modelo de miocarditis y cardiomiopatia post-infecciosa que se induce en cepas de ratones susceptibles por inoculación con CVB3 (Kawai Ch. Circulation. 1999; 99:1091-1100; Esfandiarei M and McManus BM. Annu Rev Pathol Mech Ois. 2008; 3:127-55.) o por inmunización con péptidos derivados de la cadena pesada de la miosina a cardiaca (MyHC-a) (Pummerer Ch L, et al. J Clin Invest. 1996; 97:2057-2062) . La miocarditis inducida por la inmunización con miosina cardiaca o su péptido proporciona un modelo experimental libre de virus. Este modelo se puede desarrollar en la cepa Balb/c y se caracteriza por la presencia de células gigantes en las lesiones e infiltrado de eosinofilos, macrofagos, celulas T C04+, con algunas células T C08+ y B B220+ en el miocardio. Además, se ha observado que las citoquinas Th2, especialmente IL-4, así como las citoquinas Th1, TNFa o IL-12, y Th17, IL-17 tienen un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad. A tiempos tardíos, la inflamación baja y la fibrosis miocárdica se convierte en una característica de la enfermedad. Esta fase se asocia con disfunción sistólica y diastólica. En este modelo experimental, se considera que la fase aguda de la enfermedad es de 21 días, la fase subaguda tiene lugar entre los días 40 y 48, Y la fase crónica entre los días 65 y 70.

El tratamiento de la miocarditis es un gran reto, debido principalmente a las complejas características clínicas de la enfermedad, y se puede clasificar en sintomático y específico. El tratamiento sintomático es básicamente de apoyo y se aplica a los pacientes con insuficiencia cardiaca de cualquier grado. El tratamiento específico y estandarizado es muy discutido y aún no está definido. La respuesta al tratamiento depende de la causa específica de la enfermedad, la severidad de las alteraciones irreversibles de los tejidos en el inicio del tratamiento y de la capacidad del miocardio para compensar dichas alteraciones. En el mejor de los casos con el tratamiento específico se puede detener una progresión rápida de la enfermedad, pero no se ha logrado una mejoría significativa de la función ventricular. Generalmente estudios en modelos experimentales murinos apoyan las recomendaciones de los tratamientos, y se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos con el objetivo de definir guías clínicas de intervención.

Estudios iniciales para evaluar la eficacia del tratamiento con drogas antiinflamatorias no específicas o con inmunosupresores descartaron su uso generalizado, dado que o no mostraron un efecto beneficioso significativo o en algunos casos aparecieron efectos secundarios, (Mason JW et al. N Engl J Med. 1995; 333:269-275; Parrillo JE et al. N Engl J Med. 1989; 321:1061-1068) , incluso se ha discutido la importancia del momento de iniciar su aplicación: pueden ser útiles en etapas tardías pero están contraindicadas en la fase aguda (primeras dos semanas de la miocarditis) por aumentar el daño miocárdico (Rezkalla SH and Kloner RA. Am Heart J. 1989; 117:706-8; Schultz J. et al, Mayo Clin Proc. 2009; 84:1001-1009; O'Connell JB et al. Circulation. 1986; 73:353-9; Kilboume ED. et al. J Clin Invest. 1956 Apr; 35 (4) :362-70.) . Se han realizado otros estudios que incluyen diversos agentes inmunomoduladores: inmunosupresores (Parrillo JE Circulation. 2001; 104:4-6, Wojnicz R et al. Circulation 2001 ;104:39-45; Frustaci A et al., Circulation 2003;107:857-863.) , immunoadsorción (Staudt A and Felix SB. Transfus Apher Sci. 2007; 37:187-90.) , e interferón (Mirié M. et al. Eur Heart J. 1995;16 Suppl 0:150-2.) . Aun así, el enfoque del manejo y tratamiento de las miocardiopatías es objeto permanente de discusión puesto que la mayoría de las diferentes opciones no han sido estudiadas mediante amplios ensayos clínicos y solo recientemente se ha empezado a considerar la etiología de la enfermedad como una variable a tener en cuenta a la hora de la elección del tratamiento.

Por ello es un reto tanto estandarizar el tratamiento de la miocarditis, como explorar e identificar nuevas moléculas que permitan detener la progresión del deterioro histológico y clínico, en una etapa que aún no se haya producido la lesión miocárdica generalizada e irreversible, o incluso que puedan mejorar la función cardiaca.

Así, la investigación farmacológica está enfocada en hallar novedosos agentes terapéuticos, y en los últimos años el Reino Vegetal está demostrando ser una excelente fuente de recursos para el hallazgo de esos nuevos compuestos. Incluso, se han desarrollado múltiples líneas de investigación que pretenden analizar los efectos beneficiosos de los compuestos naturales presentes en los vegetales, con el objeto de relacionar la composición de la dieta con el desarrollo/modulación de enfermedades de base inmuno/inflamatoria y poder definir posibles estrategias terapéuticas nutricionales. En este contexto, el ácido oleanólico es un triterpeno pentacíclico...

1. Utilización de un triterpeno pentacíclico en la elaboración de una composición farmacéutica o nutracéutica para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria de miocardio.

2. Utilización de un triterpeno pentacíclico según la reivindicación 1, caracterizada por que la enfermedad inflamatoria de miocardio es la miocarditis aguda o subaguda.

3. Utilización de un triterpeno pentacíclico según la reivindicación 1, para prevenir o tratar una enfermedad que curse con la aparición de depósitos de sales de calcio.

4. Utilización de un triterpeno pentacíclico según la reivindicación 1, para prevenir o tratar una enfermedad que curse con acumulación fibrótica.

5. Utilización de un triterpeno pentacíclico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicho compuesto es un triterpeno pentaciclico natural seleccionado del grupo que consiste en ácido oleanólico, ácido ursólico, ácido betulínico, ácido maslinico, uvaol, eritrodiol y uno cualquiera de sus isómeros, sales, solvatos o profármaco.

6. Utilización de un triterpeno pentacíclico según la reivindicación 5, caracterizada porque el triterpeno pentacíclico es el ácido oleanólico.

7. Composición farmacéutica o nutracéutica que comprende un triterpeno pentacíclico junto con al menos un adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable o, cuando la composición es nutracéutica, un adyuvante y/o vehículo nutracéuticamente aceptable, para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria de miocardio.

8. Composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 7,

caracterizada porque la enfermedad inflamatoria de miocardio es la miocarditis aguda o subaguda.

9. Composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 7, para tratar una enfermedad que curse con la aparición de depósitos de sales de calcio. 10

10. Composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 7, para tratar una enfermedad que curse con acumulación fibrótica.

11. Composición farmacéutica o nutracéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque el triterpeno pentacíciclo natural seleccionado del grupo que consiste en ácido oleanólico, ácido ursólico, ácido betulínico, ácido maslinico, uvaol, eritrodiol y uno cualquiera de sus isómeros, sales, solvatos o profármaco.

12. Composición farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque el triterpeno pentacíclico es ácido oleanólico.

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