El uso de ésteres de derivados de succinato para el tratamiento de la demencia.

Uso de derivados de ésteres de succinato de fórmula general (I),

y de sus estereoisómeros y sales

farmacéuticas, en la fabricación de un medicamento para evitar o tratar la demencia:

en la que

R1 y R4 se seleccionan entre -OCH3, -OH, -O-Glu,

y

R2 y R3 se seleccionan entre H, OH, -O-Glu,

y

R5 se selecciona entre alquilos C1-6 ramificados o no ramificados;

y las configuraciones de los centros quirales en C-2 y C-3 son 2R3S, 2R3R, 2S3S y 2S3R respectivamente.

El uso de ésteres de derivados de succinato para el tratamiento de la demencia

Campo de la invención La presente invención está relacionada con el uso de un extracto que contiene derivados de éster de succinato de Wangla (Coeloglossum viride (L) Hartm- Var-Bracteatum (Wild.) Richter) (Orquídea de sátiro) , a derivados sintéticos de ésteres de succinato, y a sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de la demencia, particularmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular.

Antecedente de la invención Actualmente, la esperanza de vida promedio en China es de 70 años de edad. Según predicciones de una investigación científica realizada en el extranjero, se indica que en el año 2025 existirá un 18, 8 % de personas en torno a los 65 años de edad. Estos datos indican que, 20 años después, existirá una persona mayor por cada 5 personas. La enfermedad de Alzheimer tiende a producirse en personas mayores de 50 años. La demencia multi infarto o la demencia senil debidas a cambios patológicos cerebro vasculares se producen en personas mayores de 60 años. A medida que la población mundial alcanza una edad más avanzada, se espera que aumente la incidencia de la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil. El envejecimiento y las enfermedades degenerativas neurológicas peculiares -los diferentes tipos de demencia experimentan dos tipos de muerte, primero espiritual, y después física. Esto no solamente aflige a los pacientes, sino que también representa una carga para sus familias y la sociedad. Se considera que el envejecimiento de la población es un factor adverso que afecta al desarrollo y a la estabilidad social, solo inferior a las guerras, plagas, hambrunas y a la falta de recursos.

La demencia es un síndrome obstaculizante del intelecto adquirido y duradero producido por un impedimento en la función cerebral que incluye declive cognitivo, deterioro de la memoria, lenguaje, pensamiento, comportamiento, y personalidad anormales. La demencia incluye principalmente la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, y etc. Los cambios patológicos de la enfermedad de Alzheimer implican la formación de placas seniles, compuestas principalmente por un componente denominado Aº (péptido º-amiloide) , la pérdida de neuronas colinérgicas y la deposición de Aº en el endoteliecito de los vasos sanguíneos, etc. La demencia vascular está inducida por enfermedades cerebro vasculares, principalmente isquemia. Los cambios patológicos implican múltiples enfermedades lagunares, cambios por infarto y ateroscleróticos a gran escala. Recientes estudios indican que factores vasculares participan en el proceso de la demencia senil y la ausencia de flujo sanguíneo es el principal factor de riesgo.

Existen muchos tipos de fármacos para evitar el envejecimiento y tratar la demencia senil. Hasta el momento los remedios más destacados aplicados clínicamente son los fármacos colinérgicos y los inhibidores de la acetilcolinerasa (ChEI) , acompañados con un tratamiento adyuvante para la mejora de la circulación cerebro vascular y la protección del cerebro, aunque su efecto es limitado. Entre los fármacos que aumentan la función del sistema colinérgico, solo el precursor de Ach muestra leves efectos terapéuticos. Aunque los agonistas del receptor Ach y los ChEI tienen algunos efectos, la duración es demasiado corta y los efectos adversos relativamente grandes. Los fármacos de dilatación cerebro vascular ayudan en el suministro de energía y en la mejora intelectual potenciando el suministro sanguíneo al cerebro, pero los fármacos realmente valiosos para la dilatación cerebro vascular deben tener una elevada selectividad, junto a inacción sobre el metabolismo cerebral y ‘hurto de sangre’ y tengan efectos antiagregadores de las plaquetas sanguíneas y antitrombo. Nimodipina, un antagonista del calcio, cumple alguno de los anteriores criterios, pero actúa solamente sobre el canal de Ca2+ regulado por tensión de tipo L y no tiene efectos sobre las canales de Ca+2 de tipo N y de tipo T. Algunos neuropéptidos y NGF se consideraban prometedores para el tratamiento de la demencia, pero los resultados de sus ensayos clínicos fueron desalentadores, y principalmente atribuidos a la dificultad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y a ejercer sus acciones en el cerebro. Desde que se inició la comercialización de 2-pirrolidona acetamida (nombre comercial Piracetam) , no hay duda según los informes iniciales de que se trata de un nuevo agente nootrópico. Se ha notificado recientemente en el país de los inventores y en el extranjero que tiene un leve efecto o no actúa en todos los tipos de deterioro de la memoria y demencia senil. Es un compuesto soluble en agua y tiene una baja permeabilidad a través de la BHE, y es difícil concentrarlo en la diana para ejercer su efecto.

Coeloglossum viride (L.) Hartm. Var. bracteatum (Wild.) Richter está ampliamente distribuida, principalmente en el oeste de China, tal como en Tíbet, Mongolia interior, Shanxi, Gansu, Qinghai, etc. El rizoma seco de Coeloglossum viride (L.) Hartm. var. bracteatum es la famosa medicina tibetana denominada Wangla, que tiene una larga historia de uso en las minorías del oeste de China. Las indicaciones eran múltiples, tal como estimular la energía vital, promover la producción de fluido corporal, tranquilizar y potenciar la inteligencia.

Mediante la selección preliminar de la actividad biológica de esta planta, los inventores han encontrado que el extracto etanólico del rizoma de esta planta tiene actividades de mejora intelectual, sedación y contra la fatiga intelectual preferibles, lo que es consistente con sus indicaciones. Basándose en los resultados, los investigadores han investigado sistemáticamente el componente químico y la actividad biológica de esta planta, y se han aislado e identificado algunos derivados de los monoésteres y diésteres de succinato. Los componentes químicos de Coeloglossum viride (L.) Hartm. var. bracteatum (Wild.) Richter han sido publicados por los inventores, pero no se han notificado las actividades biológicas del extracto y los compuestos purificados. (Véanse: Huang Sheng-Yang,

Shi Jian-Gong, Yang Yun-Chun, Hu Shi-lin, Studies on the Chemical Constituents of Coeloglossum viride (L) Hartm. var. bracteatum (Wild) Richter., Acta Pharmaceutica Sinica, 2002, 37 (3) , 199-203; Sheng Yang HUANQ Jian Gong SHI, Yong Chun YANQ, Shi Lin HU. Two new isobutyltartrate monoesters from Coeloglossum viride (L.) Hartm. var. bracteatum (Wild.) Richter Chinese Chemical Letters, 2002, 13 (6) : 551-554.) .

Descripción detallada de la invención Para superar la falta de la técnica anterior, el objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento de la demencia, particularmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular utilizando un extracto que contiene derivados de ésteres de succinato de Wangla (Coeloglossum viride (L)

Hartm. Var. Bracteatum (Wild.) Richter) , y derivados sintéticos de ésteres de succinato definidos por la fórmula L.

La composición farmacéutica utilizada en el presente documento comprende derivados del éster de succinato de fórmula (I) como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención incluyen sus derivados, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

El objeto de la presente invención es proporcionar el uso del extracto de Coeloglossum viride (L.) Hartm. var. bracteatum (Wild.) Richter en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la demencia, particularmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular.

La composición farmacéutica utilizada en el presente documento comprende el extracto de Coeloglossum viride (L.) Hartm. Var. bracteatum (Wild.) Richter como principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Particularmente la presente invención está relacionada con los compuestos de fórmula (I) :

en la que R1 y R4 se seleccionan entre –OCH3, -OH, -O-Glu,

y R2 y R3 se seleccionan entre H, -OH, -O-Glu,

y

R5 se selecciona entre alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, preferiblemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, más preferiblemente, entre isopropilo, terc-butilo, e isobutilo;

La configuración de los centros quirales en C-2 y C-3 es 2R3S, 2R3R, 2S3S y 2S3R respectivamente.

A fin de conseguir el objetivo de esta invención, las estructuras preferibles incluyen, pero no se limitan a:

1. (4-º-D-glucopiranosiloxibencil) -2-isobutiltartrato... [Seguir leyendo]

1. Uso de derivados de ésteres de succinato de fórmula general (I) , y de sus estereoisómeros y sales farmacéuticas, en la fabricación de un medicamento para evitar o tratar la demencia:

en la que R1 y R4 se seleccionan entre –OCH3, -OH, -O-Glu,

y

R2 y R3 se seleccionan entre H, OH, -O-Glu,

y

R5 se selecciona entre alquilos C1-6 ramificados o no ramificados; y las configuraciones de los centros quirales en C-2 y C-3 son 2R3S, 2R3R, 2S3S y 2S3R respectivamente.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula (I) es:

en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo; y R1, R2, R3, y R4 son iguales que en la reivindicación 1.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación caracterizado por que dichos compuestos incluyen

1, 4-bis (º-D-glucopiranosiloxibencil) -2-º-D-glucopiranosil-2-isobutilmalato (dactilorina A) (W8) ;

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que dicha demencia incluye la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, y obstáculos en el aprendizaje y la memoria.

5. Uso de extracto de Coeloglossum viride (L.) Hartm. var. bracteatum (Wild.) Richter en la fabricación de fármacos para evitar o tratar la demencia.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que dicha demencia incluye la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y obstáculos en el aprendizaje y la memoria.

Figura 1. Diagrama de flujo de la extracción y aislamiento a partir de Wangla

Fig. 2 Fig. 3