La invención proporciona compuestos de fórmula I que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección parasitaria y que,

consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus y hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como un método para la preparación de los compuestos de la invención, y ciertos intermedios de dicho método

Derivados de piridinio y quinolinio.

Campo de la invención

La invención se relaciona, en general, con compuestos que bloquean la biosíntesis de fosforilcolina mediante bloqueo selectivo de la enzima colina quinasa en células tumorales o en células afectadas por infección parasitaria y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias o producidas por virus, bacterias y hongos en animales, incluyendo los seres humanos; así como con un método para la preparación de los compuestos de la invención, y ciertos intermedios de dicho método.

Antecedentes de la invención

La colina quinasa es la primera enzima de la ruta de Kennedy o de síntesis de fosfatidilcolina (PC), y fosforila la colina a fosforilcolina (PCho) utilizando adenosina 5'-trifosfato (ATP) como dador de grupos fosfato [Kent, C. Prog. Lipid Res., 29, 87-105 (1990); Kennedy, E. P. Fed. Proc., 20, 934-940 (1961)]. Los genes ras constituyen una familia de los denominados oncogenes, que han sido ampliamente estudiados pues están activados en un 25-30% de todos los tumores humanos y en algunos de ellos en un 90% [Bos, JL. Cancer Res 49, 4682-4689 (1989); Kiaris, H., Spandidos, D. A. Int. J. Oncol., 413-421 (1995)]. Las proteínas Ras juegan un papel fundamental en la transmisión de señales intracelulares por su implicación en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación terminal y la senescencia [Abdellatif, M., MacLellan, W. R.; Schneider, M. D. J. Biol. Chem., 269, 15423-15426 (1994); Wiesmüller, L., Wittinghofer, F. Cell Signal., 6, 247-267 (1994); Barbacid, M. Eur. J. Clin. Invest., 20, 225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev. Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat. Biotech, 20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98 (2002)]. La transformación mediada por diversos oncogenes, entre los que destacan los oncogenes ras, induce niveles elevados de actividad colina quinasa, resultando en un incremento anormal en los niveles intracelulares de su producto, PCho [Lacal et al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C. Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990); Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem. 265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C. Arch. Biochem. Biophys. 323, 313-322 (1995); Ramírez de Molina, A., Rodríguez-González, A., Peñalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 285, 873-879 (2001); Ramírez de Molina, A., Peñalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]. Hechos complementarios apoyan el papel de la ChoK en la generación de tumores humanos, ya que estudios que utilizan técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) han demostrado niveles elevados de PCho en tejidos tumorales humanos con respecto a normales, que incluyen, entre otros, tumores de mama, colon, pulmón y de próstata [Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed. 5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D., Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, O., Henriksen, O. NMR Biomed. 6, 345-365 (1993); Smith, T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O., Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6, 318-323 (1993)]. Es de conocimiento común que ras es uno de los oncogenes más profundamente estudiados en carcinogénesis humana y que la inhibición de la ChoK ha demostrado ser una nueva y eficaz estrategia antitumoral en células transformadas por oncogenes [Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F., Jiménez, B., Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968 (1993); Jiménez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem., 57, 141-149 (1995); Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Estas primeras observaciones fueron más tarde extrapoladas in vivo en ratones desnudos [Hernández-Alcoceba, R., Fernández, F., Lacal, J. C. Cancer Res. 59, 3112-3118 (1999)]. La investigación sobre inhibidores de ChoK ha identificado al Hemicolinio-3 (HC-3) como un bloqueante relativamente potente y selectivo [Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jiménez B. and Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jiménez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J.C. J. Cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]. Este homólogo de colina con una estructura bifenílica se ha utilizado para el diseño de nuevos fármacos antitumorales. Debido a que el HC-3 es un potente paralizante respiratorio, no es un buen candidato para su utilización en clínica. La síntesis de algunos derivados se ha basado en modificaciones estructurales del HC-3 que mejoran la actividad inhibitoria ChoK y que suprimen sus efectos tóxicos. Se ha correlacionado el efecto inhibitorio que producen compuestos simétricos bis-cuaternizados sobre la proliferación con la capacidad de inducir la producción de PCho en células enteras [Hernández-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Núñez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. Á., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997) y ES 2 117 950]. Cuando el resto de 1,2-etilén-p-(bibencildimetil-diilo) se utilizó como espaciador entre las dos cabezas catiónicas de piridinios sustituidos en posición 4 [Campos, J., Núñez, M. C., Rodríguez, V., Gallo, M. Á., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)], las estructuras se evaluaron por su capacidad para inhibir a la ChoK aislada (en condiciones ex vivo) [Lacal J.C. IDrugs 4: 419-426 (2001)]. El grupo 4-NR₂ proporcionó una contribución notable y se propuso [Campos, J., Núñez, M. C., Rodríguez, V., Gallo, M. Á., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)] que el papel de este grupo es electrónico, via deslocalización de la carga positiva. Se ha publicado el aumento de actividad de la ChoK en diversos carcinomas de mama humanos [Ramírez de Molina, A., Gutiérrez, R., Ramos, M. A., Silva, J. M., Silva, J., Sánchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J. C. Oncogene 21, 4317-4322 (2002)]. Recientemente se ha comunicado que la alteración de la ChoK es un aconteciminento frecuente en algunos tumores humanos tales como los de pulmón, colorrectales y de próstata [Ramírez de Molina, A., Rodríguez-González, A., Gutiérrez, R., Martínez-Piñero, L., Sánchez, J. J., Bonilla, F., Rosell, R., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 296, 580-583 (2002)].

Il Farmaco 58 (2003), 221-229 describe compuestos hetereocíclicos biscuaternarios anticancerígenos/antitumorales que muestran una estructura relacionada con los compuestos reivindicados en la solicitud de patente. European Journal of Medicinal Chemistry 38 (2003) 109-116 divulga compuestos hetereocíclicos biscuaternarios anticancerígenos/antitumorales. Finalmente, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002), 2215-2231 da a conocer compuestos hetereocíclicos biscuaternarios anticancerígenos/antitumorales que muestran una estructura relacionada con los compuestos reivindicados en la solicitud de patente.

Los derivados de piridinio bis-cuaternizados descritos en el estado de la técnica, y en particular por la patente ES 2 117 950, presentan, sin embargo, niveles elevados de toxicidad, que limitan su aplicación terapéutica extendida.

Existe por tanto en el estado de la técnica la necesidad de desarrollar compuestos que presenten actividad bloqueante de la biosíntesis de fosforil colina en células tumorales o en procesos producidos por infección parasitaria, viral, bacteriana o fúngica y que, al mismo tiempo, presenten niveles bajos de toxicidad.

Los autores de la presente invención han descubierto, tras laboriosa investigación, que determinadas modificaciones en la estructura de los compuestos descritos en el estado de la técnica, y en particular en la patente ES 2 117 950, tienen inesperada y sorprendentemente por consecuencia una apreciable disminución en los niveles de toxicidad de dichos compuestos del estado de la técnica.

Breve descripción de la invención

Por consiguiente, la invención proporciona en su primer objeto una familia de compuestos que presentan la fórmula I,

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto que presenta la fórmula general I:

donde,

Q^- representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente apropiado;

R₁ y R'₁ representan un radical metilo;

R₂ y R'₂ representan un radical fenilo sustituido por cloro en posición 4;

R₃ y R'₃ representan conjuntamente con R₄ y R'₄ un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por cloro en el átomo correspondiente a la posición 7 del compuesto de fórmula I;

R₄ y R'₄ representan conjuntamente con R₃ y R'₃ un radical -CH=CH-CH=CH- opcionalmente sustituido por cloro en el átomo correspondiente a la posición 7 del compuesto de fórmula I; y

A representa un grupo espaciador que tiene la siguiente fórmula:
quaddonde m, n y p representan números enteros que pueden tener los siguientes valores: m = 0, 1; n = 0, 1-10; p = 0, 1; con la condición que m, n y p no tomen el valor de cero al mismo tiempo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque presenta los siguientes substituyentes:

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho compuesto es 1,1'-(bifenil-4,4'-diilmetilen)bis[4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolinio] (compuesto Nº 7).

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque Q representa Br (bromuro) ó F₆P (hexafluorofosfato).

5. Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto definido en las reivindicaciones 1 a 3.

6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en medicina, en particular para su uso en el tratamiento del cáncer, para el tratamiento antiviral, antiparasitario y antifúngico.

7. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectal y de páncreas.

8. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un medicamento, en particular para el tratamiento del cáncer, para el tratamiento antiviral, antiparasitario y antifúngico.

9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, colorrectal y de páncreas.

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar el correspondiente derivado heterocíclico de fórmula VII

y el derivado dihalogenado AX₂ (donde X representa el átomo de halógeno: Cl, Br o I) en cantidades molares 2:1 en un disolvente orgánico.

11. Compuestos que presentan las fórmulas:

4-(4-Cloro-N-metilanilino)quinolina

y 7-Cloro-4-(4-cloro-N-metilanilino)quinolina

 

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