1H-BENZIMIDAZOL-4-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDOS EFICACES COMO INHIBIDORES DE (PARP).

Un compuesto de Fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/044379.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: CHAD 0377/AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD,ABBOTT PARK IL 60064-3500.

Inventor/es: GIRANDA, VINCENT, L., GONG, JIANCHUN, THOMAS, SHEELA, A., PENNING, THOMAS, D., ZHU,GUI-DONG, GANDHI,VIRAJ B.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 24 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D235/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con radicales arilo unidos directamente en posición 2.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación PCT:

  • C07D235/18 C07D 235/00 […] › con radicales arilo unidos directamente en posición 2.

Fragmento de la descripción:

1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidos eficaces como inhibidores de (PARP).

Campo técnico

La presente invención se refiere a 1H-benzimidazol-4-carboxamidas, su preparación, y su uso como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa para la preparación de fármacos.

Antecedentes

La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) tiene un papel esencial en la facilitación de la reparación del ADN, el control de la transcripción del ARN, la mediación de la muerte celular, y la regulación de la respuesta inmunitaria. Estas acciones convierten los inhibidores de PARP en dianas de una amplia gama de trastornos. Los inhibidores de PARP tienen una eficacia demostrada en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de lesión por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección contra efectos adversos de los compuestos citotóxicos, y potenciación de la terapia citotóxica del cáncer. La PARP también ha sido indicada en infecciones retrovirales y de este modo los inhibidores pueden tener uso en la terapia antiretroviral. Los inhibidores de PARP han sido eficaces en la prevención de la lesión por isquemia-reperfusión en modelos de infarto de miocardio, ictus, otros traumas neurales, trasplante de órganos, así como en la reperfusión del ojo, el riñón, el intestino y la musculatura esquelética. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como la artritis, la gota, enfermedades inflamatorias del intestino, inflamaciones del SNC tales como la EM y la encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveitis. Los inhibidores de PARP también han mostrado beneficio en varios modelos de enfermedad degenerativa incluyendo la diabetes (así como sus complicaciones) y la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP pueden mejorar la toxicidad hepática siguiente a sobredosis de acetaminofeno, toxicidades cardíaca y renal de agentes antineoplásicos basados en doxorrubicina y platino, así como en el deterioro cutáneo resultante de las mostazas azufradas. En algunos modelos de cáncer, se ha demostrado que los inhibidores de PARP potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales que portan tumores.

El documento DE 199 20 926 A1 describe benzimidazoles que tienen anillos heteroaromáticos en el anillo de imidazol como inhibidores de PARP.

White, A.W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 2433-2437 describen inhibidores de 2-arilbenzimidazol-4-carboxamida sustituidos con amina de la enzima PARP-1.

Compendio de la invención

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)


o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C10, nitro, NRARB, y (NRARB)carbonilo;

X1 es fenilo, donde X1 está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, ciano, halógeno, y haloalquilo C1-C10;

W es X2-Y-NR6R7 o Y-NR6R7;

X2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde arilo es fenilo o naftilo, y donde heteroarilo es benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-oxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, o triazinilo, donde X2 está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, ciano, halógeno, y haloalquilo C1-C10;

Y es alquilenilo C1-C6;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, (alcoxi C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, y hidroxialquilo C1-C10;

R7 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C8 fusionado a fenilo, donde R7 puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, (alcoxi C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, (alquil C1-C10)carbonilo, (alquil C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, carboxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C10, NRCRD, (NRCRD)-alquilo C1-C10, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonil-alquilo C1-C10, (NRCRD)sulfonilo, y oxo; y

RA, RB, RC, y RD se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, y (alquil C1-C10)carbonilo.

Otras realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) como se ha definido antes


o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;

X1 está sustituido opcionalmente con halógeno;

X2 es fenilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C10; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C8 fusionado a fenilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R1, R2, y R3 son hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde W es Y-NR6R7,

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R7 es cicloalquilo C3-C8.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), donde R6 es hidrógeno; y R7...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I)


o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde

R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C10, nitro, NRARB, y (NRARB)carbonilo;

X1 es fenilo, donde X1 está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, ciano, halógeno, y haloalquilo C1-C10;

W es X2-Y-NR6R7 o Y-NR6R7;

X2 se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, donde arilo es fenilo o naftilo, y donde heteroarilo es benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-oxido de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, o triazinilo, donde X2 está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, ciano, halógeno, y haloalquilo C1-C10;

Y es alquilenilo C1-C6;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, (alcoxi C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10,, fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, y hidroxialquilo C1-C10;

R7 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C8 fusionado a fenilo, donde R7 puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1-C10-alquilo C1-C10, (alcoxi C1-C10)carbonilo, (alcoxi C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquilo C1-C10, (alquil C1-C10)carbonilo, (alquil C1-C10)carbonil-alquilo C1-C10, alquinilo C1-C10, carboxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C10, ciano, haloalcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-C10, NRCRD; (NRCRD)-alquilo C1-C10, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonil-alquilo C1-C10, (NRCRD)sulfonilo, y oxo; y

RA, RB, RC, y RD se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, y (alquil C1-C10)carbonilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1, R2, y R3 son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde W es Y-NR6R7.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde Y es -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R6 es hidrógeno; y R7 es cicloalquilo C3-C8, donde R7 no está sustituido.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X2 es fenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R2 es halógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

2-{4-[1-(ciclohexilmetilamino)etil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(1-ciclobutilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-{4'-[(ciclohexilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4'-ciclobutilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(3'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(2'-ciclopropilaminometilbifenil-4-il)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[3-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclobutilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopentilaminometilfenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

6-cloro-2-{4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)metil]fenil}-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopropilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciclobutilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciclopentilaminometilfenil)-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(2-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(2-ciclobutilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclopropilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-[4-(1-ciclopropilaminoetil)fenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclobutilaminometil-2-fluorofenil]-1H-benzimidazol-4-carboxamida;

2-(4-ciclohexilaminometil-2-fluorofenil)-1H benzimidazol-4-carboxamida; y

2-(4-ciclopentilaminometil-2-fluorofenil)-1H-benzimidazol-4-carboxamida.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables, combinados con un portador terapéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la inflamación en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

12. Un compuesto de Fórmula (I) de reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la sepsis en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

13. Un compuesto de Fórmula (I) de reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del choque séptico en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.

14. Un compuesto de Fórmula (I) de reivindicación 1 o una de sus sales terapéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de tal tratamiento.


 

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