Uso de un indicador de oxígeno para formas de administración parenterales y enterales.

Uso de resorufina como colorante redox orgánico, glicerol y agua, incorporados en hidroxietilalmidón como indicador de oxígeno.

Uso de un indicador de oxígeno para formas de administración parenterales y enterales La presente invención se refiere al uso de un indicador de oxígeno, en el que se visualiza la presencia o ausencia de oxígeno a través de un cambio de color, especialmente para la supervisión de formas de administración parenterales y enterales. 5

En el ámbito médico, se han sustituido numerosos envases exteriores de vidrio por envases exteriores de un plástico. Los envases exteriores de plástico son más ligeros y frecuentemente también más económicos. En el ámbito de la terapia parenteral y enteral, suele ser necesario que los contenidos estén separados del aire ambiental, sobre todo del oxígeno. Los plásticos son más o menos permeables al aire y, por tanto, al oxígeno. A través del contacto con el oxígeno pueden descomponerse productos médicos y perder su eficacia, o pueden aparecer 10 productos de desintegración no deseados en determinadas circunstancias.

Por lo tanto, existe la necesidad de controlar que no penetre oxígeno en el producto sensible al aire. Esta comprobación se llevará a cabo de manera rápida y sencilla, a poder ser sin agentes auxiliares.

En el estado de la técnica se conocen indicadores que cambian su color en contacto con oxígeno. Frecuentemente se trata de metales o compuestos metálicos, especialmente compuestos de hierro (II) . De esta manera, en los 15 documentos EP 0 922 219 B1 y US 6.093.572 A se describe una composición coloreada de un compuesto de pirogalol, una sal de hierro (II) y un ácido orgánico. El compuesto de pirogalol es un tanino preparado natural o sintético o semisintético. En la presencia de oxígeno, la composición inicialmente amarilla se colorea de negro. El cambio de color se basa en una oxidación de hierro II a hierro III, que reacciona después con el sistema aromático del tanino. 20

Asimismo, los documentos US 6.627.443 B1 y US 6.399.387 B1 describen una composición de color que se compone de un hierro (II) y un compuesto de pirogalol. El cambio de color del indicador de oxígeno descrito en este caso puede anularse a través de una reducción de los iones de hierro.

El documento WO 2007/059900 A1 se refiere a un indicador secuestrante de oxígeno que contiene al menos un absorbente de oxígeno de un metal o un compuesto metálico, que es convertible a través de oxígeno en un elevado 25 estado de oxidación. Aparte de esto, están contenidos además un agente complejante o un indicador redox para el absorbente así como un electrolito. La eficacia del indicador se consigue a través de una modificación de las propiedades físicas del absorbente de oxígeno, que se produce a través del agente acomplejante y/o la interacción con el indicador redox.

El documento JP 56132560 describe una composición que detecta oxígeno. Esta composición es sencilla de 30 manejar y tiene una clara diferencia de color como reacción ante la presencia o ausencia de oxígeno. Tal sustancia contiene un compuesto con un núcleo de oxacina, un compuesto de hierro, silicatos de magnesio y agua o alcohol. En la presencia de oxígeno, la mezcla se colorea de rojo violáceo, en ausencia de oxígeno, de blanco. El cambio en el matiz de color es reversible.

Además de iones metálicos, se usan también colorantes redox como indicadores de oxígeno. Se conocen varios 35 colorantes que, en su forma reducida, la forma leuco o forma dihidro, tienen otro color distinto que en su forma oxidada. Se diferencia entre indicadores bicolores como ferroína (cambio de color azul-rojo) e indicadores monocolores como rojo neutro (sin color-rojo) . El cambio de color es reversible en todos los casos.

De esta manera, el documento US 2007/0031976 A1 se ocupa de un indicador de oxígeno que señala la presencia de oxígeno en un embalaje que contiene una composición médica. El indicador se compone de una composición en 40 la que los distintos componentes se clasificaron como seguros en el uso con productos médicos. Actúa como colorante redox el carmín de índigo, que se mezcla en un valor de pH de 9, 0 a 9, 75 con celulosa, un agente reductor y agua.

El documento JP 56065072 describe un compuesto que detecta oxígeno. Sirve de colorante redox un compuesto con una estructura de oxacina. Además, el compuesto incluye glucosa, al menos un compuesto seleccionado de un 45 hidróxido, un silicato de un metal alcalino o alcalinotérreo e hidróxido de aluminio. El cambio de color entre la forma oxidada y reducida es reversible.

El documento EP 0524021 B1 se ocupa de un indicador de oxígeno que contiene al menos un compuesto orgánico con tres o más átomos de carbono así como al menos un grupo amino primario y al menos un grupo hidroxi y al menos un colorante seleccionado del grupo de colorante de tiazina, colorantes de índigo y mezclas de los mismos. 50 Además, está contenido adicionalmente al menos un ácido orgánico o inorgánico. Esta escritura de patente se ocupa de un indicador de oxígeno que señala la presencia o ausencia de oxígeno en una fase gaseosa, que debe proteger alimentos, piezas electrónicas, productos eléctricos, piezas electrónicas, piezas metálicas o productos con partes metálicas.

El indicador de oxígeno del documento EP 1312918 A2 contiene filosilicatos, sustancias catiónicas tensioactivos, un 55

colorante orgánico, un agente reductor y opcionalmente un compuesto básico. La composición permite, a través de un cambio de color reversible, el control sobre la presencia o ausencia de oxígeno o la concentración de oxígeno.

El documento US 6.676.901 B1 se refiere a un indicador de oxígeno que contiene un agente que señala oxígeno, que incluye un sustrato y una composición que señala oxígeno, que está fijada sobre la superficie del sustrato. Este escrito incluía además un paquete que forma oxígeno y tiene una función que señala el oxígeno, a la que puede 5 pegarse el indicador de oxígeno. El escrito se refiere además a un procedimiento y un dispositivo para fijar el indicador de oxígeno a un objeto.

El documento WO 2006/135344 A1 muestra una composición sensible al oxígeno que contiene un indicador de oxígeno, glicerina, etanol y agua. Se muestran una multitud de colorantes indicadores, como por ejemplo azul de toluidina, azul de metileno, azul de tripano, violeta cristal, azul azur, etc. El documento DE2812870 A1 enseña un 10 indicador de oxígeno que contiene un material alcalino, un colorante indicador como por ejemplo azul de metileno y un reactivo reductor como glucosa.

El documento WO 03/021252 A1 muestra el uso de una composición para determinar oxígeno en la que la composición contiene los siguientes componentes:

I) resorufina, 15

II) trietanolamina,

III) dióxido de titanio e IV) hidroxietilcelulosa.

Es objetivo de la presente invención, por lo tanto, poner a disposición un indicador de oxígeno resistente a la luz y al calor, en el que es perceptible un cambio de color con la vista. El cambio de color debería desarrollarse rápidamente, 20 pero no en pocos segundos. Si el indicador se usa en un paquete, también debería ser visible después de la apertura del paquete durante algunos minutos, para ver si el indicador había estado en contacto o no con oxígeno antes de la apertura. Además, el indicador debería estar formado de manera que el producto sensible al oxígeno permanezca visible. Especialmente, se pretende un colorante redox como indicador de oxígeno que sea incoloro en estado reducido, presente un color intenso en la forma oxidada, de manera que sea claramente visible una presencia 25 de oxígeno a simple vista.

De manera sorprendente, el objetivo anteriormente mencionado consigue con el uso de una mezcla de resorufina como colorante redox orgánico, glicerol y agua, incorporados en hidroxietilalmidón. A través del uso de glicerol, se liga agua en el indicador de oxígeno. En una forma de realización preferente, el indicador de oxígeno definido de esta forma contiene además un tampón orgánico o inorgánico, especialmente un tampón fosfato y/o citrato. 30

De acuerdo con la invención, se produce preferentemente con una solución tamponada molar, de manera que da como resultado una concentración de 0, 001 a 2 moles, especialmente 0, 01 a 1 mol con respecto al indicador de oxígeno.

Si el indicador de oxígeno contiene resorufina como colorante redox orgánico, se ajustará el valor de pH en un intervalo de 6 a 10, preferentemente 7 a 9, especialmente preferente 7, 5 a 8, 5. 35

De acuerdo con la invención, se incorpora el indicador de oxígeno en hidroxietilalmidón (HES) . Como otros excipientes se usan metilcelulosa, celulosa microcristalina, lisina, clorhidrato de lisina, estearato de magnesio y/o... [Seguir leyendo]

1. Uso de resorufina como colorante redox orgánico, glicerol y agua, incorporados en hidroxietilalmidón como indicador de oxígeno.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un tampón orgánico o inorgánico.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el tampón es un tampón fosfato y/o citrato. 5

4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque el tampón es un tampón fosfato y/o citrato y está contenido en una concentración de 0, 001 a 2 moles, especialmente de 0, 01 a 1 moles con respecto al indicador de oxígeno.

5. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el valor de pH está en un intervalo de 6 a 10, especialmente de 7 a 9, especialmente de 7, 5 a 8, 5. 10

6. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como otros excipientes se usan metilcelulosa, celulosa microcristalina, lisina, clorhidrato de lisina, estearato de magnesio y/o siliconas, especialmente gelatina.

7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende un material de soporte, especialmente un intercambiador de iones, papel o lámina. 15

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el intercambiador de iones comprende un intercambiador de aniones o cationes a base de polímero o un derivado de hidrato de carbono polimérico.

9. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de un comprimido, una cápsula o como un gel y/o presentado en un envase exterior independiente, preferentemente una bolsa o un blíster.

10. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el colorante redox está contenido 20 en la forma reducida.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el colorante redox se trata con un agente reductor con un potencial de reducción más alto que el del propio colorante, especialmente glucosa, disulfito de sodio, cinc, MnCl2, N-acetilcisteína y/o ácido ascórbico.

12. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la forma reducida del colorante 25 redox presenta grupos protectores que se disocian durante un tratamiento térmico.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el grupo protector contiene un grupo benzoílo.

14. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el colorante redox está contenido en su forma oxidada y experimenta una reducción durante un tratamiento térmico.

15. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 para la supervisión de formas de administración 30 parenterales y enterales.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el espacio entre una bolsa para la alimentación parenteral y enteral y una bolsa exterior.

17. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16 en forma de comprimidos, cápsulas o aplicado sobre una lámina o papel o en una bolsa o un blíster. 35