Método de preparación de formulaciones biológicamente activas.

Procedimiento para producir microgránulos adaptados para preparaciones biológicamente activas que comprenden un núcleo y opcionalmente una o más capas rodeando a dicho núcleo,

comprendiendo el procedimiento alimentar partículas de polvo al interior de un dispositivo adecuado para poner en contacto y adherir dichas partículas, en el que el dispositivo comprende un rotor, una cámara en la que está ubicado dicho rotor y medios de guía mecánicos dispuestos por encima de dicho rotor, en el que dicho núcleo y/o al menos una de dichas capas se forma poniendo en contacto dichas partículas de polvo, adhiriéndolas entre sí y compactando dichas partículas adheridas mediante un movimiento de rodadura, en el que el movimiento de rodadura de los microgránulos que están formándose se produce por la rotación de dicho rotor, y los microgránulos que están formándose que se mueven en un sentido hacia fuera de dicho rotor, tras salir de dicho rotor, se guían de vuelta sobre dicho rotor por dichos medios de guía mecánicos, en el que el grado de densificación se controla mediante la captación de energía durante el movimiento de rodadura, en el que la captación de energía se regula seleccionando la velocidad de rotor, en el que la velocidad de rotor confiere una velocidad radial, medida en la punta del rotor, de 3 a 30 metros/segundo.

Método de preparación de formulaciones biológicamente activas Antecedentes de la invención Se han preparado formas de dosificación sólidas orales para agentes biológicamente activos usando diversas técnicas que se han usado para combinar una sustancia de agente en polvo biológicamente activo con un diluyente y para formar esa mezcla en una forma física que es adecuada para producir cápsulas llenas de polvo, partículas compresibles para producir comprimidos o partículas que pueden recubrirse que están adaptadas para la liberación controlada de sustancias activas usando aditivos de formación de matriz o recubrimientos de liberación controlada basados en membrana. Tal como se usa en el presente documento, el término "agente biológicamente activo" se usa para incluir compuestos farmacéuticos, composiciones farmacéuticas, vitaminas y nutrientes.

La técnica anterior ha usado diversas técnicas de granulación en húmedo, granulación en seco, lecho fluidizado, extrusión-esferonización y compresión directa para preparar partículas en forma de gránulos o microgránulos para preparar formas de dosificación sólidas. Además, se han usado técnicas de secado por pulverización y solidificación por pulverización para formar estos tipos de partículas.

El uso de lechos fluidizados se ha basado en el uso técnicas de pulverización desde arriba o pulverización desde abajo usando una columna de suspensión en aire Wurster o una pulverización tangencial en recubridor/granulador de lecho fluido rotatorio. Se describen aparatos que se han usado para recubrir y/o preparar microgránulos en los documentos U.S. 4.895.733; U.S. 5.132.142 y U.S. 6.354.728. La patente sudafricana 20000169 describe determinadas formulaciones farmacéuticas microgranuladas que contienen hasta el 90% en peso de un principio farmacéuticamente activo que se preparan mediante técnicas de esferonización convencionales.

Tal como se usa en el presente documento, el término "microgránulo" significa una partícula de conformación sustancialmente esférica que tiene una razón de aspecto (una razón de la longitud del microgránulo dividida entre la anchura encontrada a un ángulo de 90º con respecto a la longitud) que es menor de aproximadamente 1, 4, más preferiblemente menor de aproximadamente 1, 3, incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 1, 2, de manera especialmente preferible menor de aproximadamente 1, 1 y lo más preferiblemente menor de aproximadamente 1, 05.

En un aspecto, la presente invención comprende el uso de un dispositivo rotatorio que impulsa las partículas de polvo sobre una superficie dispuesta tangencialmente, lo que provoca que las partículas de polvo rueden sobre dicha superficie dispuesta tangencialmente. Este proceso da como resultado microgránulos que tienen una densidad controlada, por ejemplo microgránulos sumamente densos. Estos microgránulos pueden formularse para que tengan propiedades de liberación controlada por matriz u otros tipos de propiedades de liberación dependiendo de los excipientes que se empleen. Los microgránulos: pueden estar adaptados para contener altos niveles de agentes biológicamente activos, es decir más del 90% en peso, tal como más del 95% en peso y en particular más del 99% en peso y incluso más del 99, 9% en peso de un agente biológicamente activo en cada microgránulo; pueden ser microgránulos que se fabrican directamente con una estrecha distribución de tamaño sin la necesidad de llevar a cabo ninguna etapa de separación sustancial y microgránulos que tienen múltiples recubrimientos de control de la velocidad de liberación y/o agentes biológicamente activos que proporcionarán la liberación controlada de los agentes activos y/o la separación física de agentes incompatibles que se administran ventajosamente en combinación. El microgránulo puede comprender liberación sostenida, liberación pulsátil, liberación entérica, liberación inmediata o una combinación de estas características de liberación. Además, la presente invención proporciona métodos de procesamiento novedosos que pueden usarse opcionalmente para reducir o eliminar el uso de disolventes orgánicos, pueden producir una partícula más pequeña, pueden reducir el número de etapas de procedimiento y aumentar la producción total por unidad operativa debido a los ciclos de procesamiento enormemente reducidos.

Sumario de la invención La invención proporciona un procedimiento para preparar microgránulos adaptados para preparaciones biológicamente activas. Los microgránulos comprenden un núcleo y opcionalmente una o más de una capa rodeando al núcleo. El núcleo y/o al menos una capa se forman a partir de partículas de polvo. Las reivindicaciones adjuntas exponen el procedimiento según la invención.

El procedimiento de la invención comprende poner en contacto de partículas de polvo, adherir las mismas entre sí y compactar dichas partículas adheridas mediante un movimiento de rodadura.

El procedimiento de la invención comprende alimentar partículas de polvo a un dispositivo adecuado para poner en contacto y adherir dichas partículas. Según una realización, el procedimiento puede iniciarse alimentando polvo. En

este caso, se forman núcleos de microgránulo a partir de dichas partículas de polvo. Se ponen partículas de polvo en contacto de tal manera que algunos de los contactos conducen a una adherencia de las partículas entre sí. Se prefiere habitualmente usar un líquido farmacéuticamente aceptable conjuntamente con la etapa inicial de formar un microgránulo a partir de un polvo.

Las partículas pueden adherirse entre sí debido a propiedades inherentes del material que forma las partículas. Se adherirán entre sí partículas de polvo si son lo suficientemente pegajosas. Para algunos materiales, esto dependerá de la temperatura. Alternativamente, la adherencia de las partículas de polvo puede potenciarse mediante un líquido farmacéuticamente aceptable, opcionalmente que comprende un aglutinante.

Según otra realización, el procedimiento se lleva a cabo en presencia de microgránulos preformados, que se designan como núcleos. Tales núcleos pueden ser homogéneos o pueden tener una estructura interna. Los núcleos estructurados comprenden núcleos compuestos por diferentes materiales, dispuestos por ejemplo en una forma estratificada, así como núcleos que tienen zonas de diferentes densidades. Los núcleos pueden prepararse mediante el procedimiento de la invención. Sin embargo, también es posible usar núcleos formados mediante cualquier otra técnica.

Si el procedimiento de la invención se lleva a cabo en presencia de núcleos, los núcleos se recubrirán con una capa que se forma a partir de partículas de polvo. Los núcleos se ponen en contacto con partículas de polvo en condiciones tales que provocarán que las partículas de polvo se adhieran a la superficie de los núcleos. Entonces se ponen en contacto partículas de polvo adicionales con partículas de polvo que ya están adheridas a la superficie de los núcleos para formar lo que puede caracterizarse como una capa adicional de partículas de polvo, esencialmente tal como se describió anteriormente. De este modo, se forma una capa de partículas de polvo rodeando al núcleo.

Según la invención, tanto durante la formación de núcleos a partir de partículas de polvo como durante el recubrimiento de núcleos con una capa formada a partir de partículas de polvo, las partículas están formándose en una capa compactada o densificada que habitualmente es más compacta o densa que el producto de partida (es decir, tiene una mayor densidad aparente) .

El procedimiento de la presente invención puede llevarse a cabo en un dispositivo rotatorio que impulsa las partículas de polvo sobre una superficie dispuesta tangencialmente, lo que provoca que las partículas de polvo rueden sobre dicha superficie dispuesta tangencialmente y se adhieran a otras partículas formando así microgránulos a medida que las partículas ruedan sobre la superficie tangencial. Se cree que el movimiento de rodadura sobre la superficie tangencial da como resultado una fuerza de compactación que se ejerce sobre las partículas que se adhieren durante el movimiento de rodadura.

La invención proporciona un procedimiento para producir microgránulos adaptados para preparaciones biológicamente activas, que comprenden un núcleo y opcionalmente una o más capas rodeando a dicho núcleo, en el que dicho núcleo y/o al menos una de dichas capas se forma poniendo en contacto partículas de polvo, adhiriéndolas entre sí y compactando dichas partículas adheridas mediante un movimiento de rodadura, en el que el grado de densificación se controla mediante la captación de energía... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir microgránulos adaptados para preparaciones biológicamente activas que comprenden un núcleo y opcionalmente una o más capas rodeando a dicho núcleo, comprendiendo el procedimiento alimentar partículas de polvo al interior de un dispositivo adecuado para poner en contacto y adherir dichas partículas, en el que el dispositivo comprende un rotor, una cámara en la que está ubicado dicho rotor y medios de guía mecánicos dispuestos por encima de dicho rotor, en el que dicho núcleo y/o al menos una de dichas capas se forma poniendo en contacto dichas partículas de polvo, adhiriéndolas entre sí y compactando dichas partículas adheridas mediante un movimiento de rodadura, en el que el movimiento de rodadura de los microgránulos que están formándose se produce por la rotación de dicho rotor, y los microgránulos que están formándose que se mueven en un sentido hacia fuera de dicho rotor, tras salir de dicho rotor, se guían de vuelta sobre dicho rotor por dichos medios de guía mecánicos, en el que el grado de densificación se controla mediante la captación de energía durante el movimiento de rodadura, en el que la captación de energía se regula seleccionando la velocidad de rotor, en el que la velocidad de rotor confiere una velocidad radial, medida en la punta del rotor, de 3 a 30 metros/segundo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que al menos durante una parte del tiempo de procesamiento se conduce un gas a través del lecho de microgránulos para ajustar la captación de energía durante el movimiento de rodadura.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se forma una capa sobre un núcleo preformado poniendo en contacto y adhiriendo partículas de polvo.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que durante al menos una parte del tiempo de procesamiento se alimenta un líquido farmacéuticamente aceptable además del polvo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el líquido comprende uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en principios biológicamente activos, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, tensioactivos, agentes antipegajosidad, agentes osmóticos, polímeros formadores de matriz, polímeros formadores de película, agentes de control de la liberación y mezclas de los mismos, en forma disuelta, suspendida o dispersada.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos durante una parte del tiempo de procesamiento se alimenta un gas para la retirada de cualquier líquido que pueda estar presente.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas de polvo comprenden uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en principios biológicamente activos, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, tensioactivos, agentes antipegajosidad, agentes osmóticos, polímeros formadores de matriz, polímeros formadores de película, agentes de control de la liberación y mezclas de los mismos.

8. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 7, en el que el principio biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en compuestos farmacéuticos, composiciones farmacéuticas, vitaminas y nutrientes.

9. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 7, en el que el polímero formador de matriz es un polímero formador de matriz hinchable.

10. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 7, en el que el polímero formador de matriz es un polímero formador de matriz no hinchable.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho polímero formador de matriz hinchable se selecciona del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

12. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 7, en el que dicho agente de control de la liberación se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-trimelitato de celulosa y poli (acetato-ftalato de vinilo) .

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se alimentan dos o más componentes en forma de polvo.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos durante parte del tiempo de procesamiento se alimenta un polvo sin alimentar un líquido.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que se alimenta una cantidad suficiente de polvo para formar una capa a partir de partículas de dicho polvo sobre los microgránulos que están formándose.

16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, en el que dicho polvo comprende un polvo inerte seleccionado

del grupo que consiste en celulosa microcristalina, difosfato de calcio, sulfato de calcio, talco, un estearato de metal 5 alcalino, dióxido de silicio, carbonato de calcio y mezclas de los mismos.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se alimenta un polvo prehumedecido con un líquido farmacéuticamente aceptable durante al menos una parte del procedimiento.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se forman además una o más capas pulverizando una disolución o suspensión de recubrimiento.