Composición que comprende una proteína osteogénica seleccionada del grupo que consiste en OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-15, BMP-3B, DPP, Vg-1, Vgr-1, proteína 60A, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10, y GDF-11 para su uso en la reparación de defectos del cartílago no articular.

Una composición para uso en la reparación de defectos del cartílago no articular de un mamífero,

en donde la composición comprende una proteína osteogénica seleccionada del grupo que consiste en OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-15, BMP-3B, DPP, Vg-1, Vgr-1, proteína 60A, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10, y GDF-11; y un vehículo biorresorbible, biocompatible; en donde el cartílago no articular es fibrocartílago seleccionado del grupo que consiste en disco intervertebral, menisco interarticular, oído, nariz y costilla; y en donde la composición induce la formación de tejido cartilaginoso sustitutorio funcional.

Composición que comprende una proteína osteogénica seleccionada del grupo que consiste en OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-15, BMP-3B, DPP, Vg-1, Vgr-1, proteína 60A, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10, y GDF-11 para su uso en la reparación de defectos del cartílago no articular

Campo de la invención Esta invención se refiere al campo de la reparación de tejido cartilaginoso no articular utilizando proteínas osteogénicas.

Antecedentes de la invención Las proteínas osteogénicas y condrogénicas son capaces de inducir la proliferación y la diferenciación de células progenitoras en tejido óseo, cartilaginoso, de tendón y/o ligamentoso funcional. Estas proteínas, denominadas aquí “proteínas osteogénicas”, “proteínas morfogénicas” o “morfógenos”, incluyen miembros de la familia de la proteína morfogenética ósea (“BMP”) identificada por su capacidad para inducir la morfogénesis ósea endocondral. Las proteínas osteogénicas en general se clasifican en la técnica como un subgrupo de la superfamilia del TGF-β de factores del crecimiento (Hogan, Genes & Development, 10:1580-1594 (1996) ) . Las proteínas osteogénicas incluyen la proteína osteogénica-1 de mamífero (OP-1, también conocida como BMP-7) y su homólogo en Drosophila 60A, la proteína osteogénica-2 (OP-2, también conocida como BMP-8) , la proteína osteogénica-3 (OP-3) , BMP-2 (también conocida como BMP-2A o CBMP-2A) y su homólogo en Drosophila DPP, BMP-3, BMP-4 (también conocida como BMP-2B o CBMP-2B) , BMP-5, BMP-6 y su homólogo murino Vgr-1, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, GDF-3 (también conocida como Vgr2) , GDF-8, GDF-9, GDF-10, GDF-11, GDF-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, GDF-5 (también conocida como CDMP-1 o MP52) , GDF-6 (también conocida como CDMP-2) , GDF-7 (también conocida como CDMP-3) , el homólogo en Xenopus Vgl y NODAL, UNIVIN, SCREW, ADMP, y NEURAL.

Las proteínas osteogénicas generalmente incluyen péptidos secretores que comparten características estructurales comunes. Procesada a partir de una “proforma” precursora, la forma madura de una proteína osteogénica es un homo- o heterodímero con enlace disulfuro, teniendo cada subunidad un dominio activo carboxi-terminal. Este dominio tiene aproximadamente 97-106 restos aminoácidos y contiene un patrón conservado de restos cisteína (véase, por ejemplo, Massague, Annu. Rev. Cell Biol., 6:597 (1990) ; Sampath et al., J. Biol. Chem., 265:13198 (1990) ) .

Las proteínas osteogénicas puede estimular la proliferación y la diferenciación de células progenitoras cuando se administran con una matriz o un sustrato apropiados a un mamífero. Como resultado pueden inducir la formación de hueso, incluyendo la formación endocondral de hueso, bajo condiciones en las que el verdadero hueso sustitutorio no podría producirse. Por ejemplo, cuando se combinan con un material de matriz, las proteínas osteogénicas inducen la formación de hueso nuevo en grandes defectos de hueso segmental, fusiones espinales, y fracturas.

La laringe se extiende desde la lengua hasta la tráquea. La tráquea es un tubo cartilaginoso y membranoso que se extiende desde el extremo inferior de la laringe hasta su división en dos bronquios principales. El tejido fibrocartilaginoso se encuentra en la laringe. El cartílago forma el marco esquelético de la laringe y está interconectado mediante ligamentos y membranas fibrosas. El hueso hioides está íntimamente asociado con la laringe, aunque normalmente se considera que es una estructura separada con una función diferenciada.

Las anomalías en el esqueleto laríngeo influyen en sus funciones respiratorias, defensivas y fonadoras, y pueden provocar asfixia o pérdida de la voz. Las anomalías pueden ser congénitas, tales como fisura de laringe, o adquiridas, tales como un edema de la glotis. Una osificación excesiva de uno o más tejidos cartilaginosos hialinos también puede limitar la función respiratoria o fonadora. Otras anomalías incluyen la ulceración de la laringe como resultado de una enfermedad, por ejemplo, sífilis, tuberculosis o malignidades. Las anomalías también pueden ser el resultado de un traumatismo mecánico en la laringe o en la tráquea, incluyendo las complicaciones de las traqueotomías. Varias enfermedades de la laringe humana, incluyendo el cáncer laríngeo, implican al esqueleto laríngeo. El tratamiento de estos y otros trastornos puede implicar la retirada parcial o completa del esqueleto laríngeo o de la tráquea (traqueotomía, laringotomía, o laringotraqueotomía) . Los procedimientos reconstructores quirúrgicos de la laringe o de la tráquea son complejos. Hasta la fecha, la recontrucción se ha basado en injertos de cartílago, injertos de intestino delgado, y adhesivos celulares, tales como fibrinógeno o cianoacrilato, para volver a unir el tejido desgarrado. Las complicaciones habituales incluyen el rechazo de injertos y/o la transformación fibrosa de autoinjertos o aloinjertos.

El tejido fibrocartilaginoso se encuentra no sólo en la laringe sino también en otras regiones, incluyendo el oído, la nariz, las costillas, los discos intervertebrales y el menisco interarticular. La reparación y la reconstrucción de defectos en estos tejidos requiere la regeneración de fibrocartílago sustitutorio funcional apropiado.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición para uso en la reparación de defectos del cartílago no articular

de un mamífero, en donde la composición comprende una proteína osteogénica seleccionada del grupo que consiste en OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-15, BMP-3B, DPP, Vg-1, Vgr-1, proteína 60A, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10, y GDF-11; y un vehículo biorresorbible, biocompatible; en donde el cartílago no articular es fibrocartílago seleccionado del grupo que consiste en disco intervertebral, menisco interarticular, oído, nariz y costilla; y en donde la composición induce la formación de tejido cartilaginoso sustitutorio funcional.

Una proteína osteogénica en un vehículo biorresorbible, biocompatible, se proporciona en un defecto en un tejido cartilaginoso no articular, por lo que se induce la formación de tejido cartilaginoso sustitutorio funcional. El defecto puede estar en la laringe, la tráquea, los discos intervertebrales, los meniscos interarticulares, los oídos, la nariz, las costillas, u otros tejidos fibrocartilaginosos del mamífero. Por ejemplo, la composición se puede usar para reparar defectos en tejidos cartilaginosos cricoideos, tiroideos, aritenoideos, cuneiformes, corniculados y epiglóticos, así como en cualquier otro tejido cartilaginoso hialino no articular. En ciertas circunstancias, la proteína osteogénica y el vehículo están situados preferiblemente en el pericondrio del tejido diana.

El vehículo utilizado en esta invención es biocompatible porque no es tóxico y no produce reacciones inflamatorias graves en el cuerpo. El vehículo también es biorreabsorbible porque puede ser reabsorbido al menos parcialmente, y preferiblemente por completo, en el sitio reparado dentro de un periodo de tiempo clínicamente aceptable, por ejemplo de 4 meses a un año. El vehículo puede incluir una matriz o estructura de “andamiaje”, o puede estar sustancialmente exento de matriz. El vehículo puede estar en forma de gel, pasta, líquido o cualquier otra forma inyectable. Los vehículos adecuados contienen materiales que incluyen tejido alogénico (por ejemplo, tejido cartilaginoso xenogénico, autólogo, o alogénico desvitalizado) , colágeno (por ejemplo, colágeno de tipo I y II) , celulosas (por ejemplo, alquilcelulosas, tales como carboximetilcelulosa) , fosfatos de calcio (por ejemplo, hidroxiapatito) , poloxámeros (por ejemplo, PLURONIC F127) , gelatinas, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 3350) , dextrinas, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo) , y polímeros formados por ácido láctico, ácido butírico y/o ácido glicólico. En el vehículo también puede incluirse sangre autóloga o autogénica, porque se ha descubierto que dicha inclusión acelera el proceso de curación.

También se describen productos implantables para reparar tejidos cartilaginosos no articulares. Tales productos pueden contener una o más proteínas osteogénicas dispuestas en un vehículo que contiene, p.ej., cartílago desvitalizado, colágeno de Tipo I, o carboximetilcelulosa.

Se describe el uso para estimular la condrogénesis en un defecto en un mamífero. Se puede proporcionar una proteína osteogénica en un cartílago desvitalizado usado como vehículo para dirigirlo al defecto, donde... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en la reparación de defectos del cartílago no articular de un mamífero, en donde la composición comprende una proteína osteogénica seleccionada del grupo que consiste en OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-15, BMP-3B, DPP, Vg-1, Vgr-1, proteína 60A,

GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10, y GDF-11; y un vehículo biorresorbible, biocompatible; en donde el cartílago no articular es fibrocartílago seleccionado del grupo que consiste en disco intervertebral, menisco interarticular, oído, nariz y costilla; y en donde la composición induce la formación de tejido cartilaginoso sustitutorio funcional.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el cartílago no articular es el disco intervertebral.

3. La composición para uso según la reivindicación 1, en la que el cartílago no articular es el menisco interarticular.

4. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el vehículo se selecciona del grupo que consiste en un vehículo líquido, semi-líquido, pasta y gel.

5. La composición para uso según la reivindicación 4, en la que la composición está en una forma inyectable.

6. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el vehículo comprende 15 tejidos autólogos o alogénicos.

7. La composición para uso según la reivindicación 6, en la que el vehículo comprende cartílago alogénico desvitalizado.

8. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el vehículo comprende uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en colágenos, alquilcelulosas, carboximetilcelulosas, fosfatos

de calcio, poloxámeros, gelatinas, polietilenglicoles, dextrinas, aceites vegetales, y polímeros de ácido láctico, ácido butírico, y ácido glicólico; y combinaciones de los mismos.

9. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el vehículo comprende además sangre autóloga o alogénica.

10. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composición es para 25 implantación bajo el perocondrio del tejido cartilaginoso no articular.