Preparación para combatir fotodinámicamente microorganismos y uso de la preparación.

Preparación en forma líquida o pastosa para su uso para combatir fotodinámicamente microorganismos en bolsasgingivales,

que contiene un fotosensibilizante que presenta colorante, durante cuya irradiación mediante luz se formaoxígeno singlete, pudiéndose marcar mediante el colorante los microorganismos, que contiene particularmente unprincipio activo para la intensificación del efecto oxidativo del oxígeno singlete mediante manipulación química delcolorante o su nanoentorno en combinación con una solución de lavado, mediante la cual, para mejorar la eficaciade la preparación, se puede eliminar mediante lavado el fotosensibilizante después de la tinción de losmicroorganismos y antes de la irradiación, caracterizada por que el fotosensibilizante se aplica en primer lugar enuna alta concentración sobre la zona a tratar terapéuticamente, por que, a continuación, se lleva a cabo un lavadocon la solución de lavado, particularmente agua y/o con una concentración iónica lo más baja posible y por que,finalmente, se lleva a cabo la irradiación mediante la luz láser, y realizándose preferentemente un daño celularoptimizado o por que se aplica el fotosensibilizante en primer lugar en una alta concentración sobre la zona a tratarterapéuticamente, por que, a continuación, se lleva a cabo un lavado con la solución de lavado, particularmente aguay/o un valor de pH lo más básico posible y por que, finalmente, se realiza la irradiación mediante la luz láser,realizándose preferentemente un daño celular optimizado.

Preparación para combatir fotodinámicamente microorganismos y uso de la preparación La invención se refiere al uso de una preparación para combatir fotodinámicamente microorganismos de acuerdo con las características indicadas en el preámbulo de la reivindicación 1.

Por el documento WO 94/28120 A se conoce una preparación de este tipo para combatir fotodinámicamente microorganismos, que presenta fotosensibilizadores con cuya irradiación se forma oxígeno singlete mediante luz. Mediante el colorante se pueden marcar los microorganismos a combatir. La preparación contiene además un principio activo para la intensificación o el debilitamiento del efecto oxidativo del oxígeno, tal como, por ejemplo, glutatión, manitol o enzimas.

Además, por el documento WO 96/36704 A se conocen preparaciones que contienen, además del fotosensibilizador, un principio activo para la intensificación o el debilitamiento del efecto oxidativo del oxígeno, tal como glutatión o vitamina E. También por los documentos WO 96/36704 A y WO 02/096471 A se conocen preparaciones con un fotosensibilizador que contienen, para la intensificación o el debilitamiento del efecto oxidativo del oxígeno, por ejemplo, glutatión o ácido ascórbico. Además, en el documento WO 03/066109 A están descritos procedimientos y preparaciones para la esterilización de la cavidad oral, estando previstos un fotosensibilizador y, opcionalmente, antioxidantes. Además, por el documento WO 01/87416 A1 se conocen una disposición y un procedimiento para la reducción o destrucción de microorganismos, tales como bacterias, mediante la utilización de una sustancia fotoactivable, de acuerdo con la terapia fotodinámica (PDT) .

Con ayuda de la sustancia fotoactivable, particularmente de un colorante, se sensibilizan y/o tiñen los microorganismos y se destruyen después de la irradiación con luz con una longitud de onda y densidad energética adecuadas. El principio de acción de la POT, tras la acción y/o tinción selectiva de los microorganismos, se basa en el efecto físico de la transmisión de energía a la sustancia fotoactivable, que se denomina también fotosensibilizante o fotosensibilizador. De ahí se puede poner a disposición la energía para las reacciones en la membrana celular. La energía generada mediante un aparato de irradiación, particularmente un aparato láser, por tanto, se concentra sobre los microorganismos y el estado de equilibrio de reacciones que se desarrollan incluso en el estado no expuesto en el medio "normal" se desplaza y como consecuencia se destruyen los microorganismos.

Además, por el documento EP 0 637 976 B1 se conoce el uso de una sustancia o compuesto fotosensibilizante o de un fotosensibilizante o fotosensibilizador (PS) durante la producción de un medicamento para el uso durante la desinfección o esterilización de tejidos de la cavidad oral o una herida o lesión en la cavidad oral mediante destrucción de microbios asociados a una enfermedad en una bolsa periodontal, en la región entre el diente y la encía. En este caso, se realiza una puesta en contacto de los tejidos, de la herida o de la lesión con el fotosensibilizante, absorbiendo los microbios asociados a una enfermedad el fotosensibilizante. Se lleva a cabo una irradiación de los tejidos, de la herida o de la lesión con luz láser con una longitud de onda que se absorbe por el fotosensibilizante. La reducción de gérmenes de este tratamiento combinado de colorante y láser se describe para diferentes gérmenes y fotosensibilizantes en forma de soluciones con, entre otras cosas, azul de metileno y azul de toluidina en diferentes concentraciones bastante escasas y, de hecho, del 0, 01 al 0, 00125% (peso por volumen) , indicándose además la influencia de la densidad energética aplicada. Como fuentes de luz se usan láseres de HeNe con una longitud de onda de 634 nm y una potencia de 7, 3 mW así como láseres de GaAs con una longitud de onda de 660 nm y una potencia de 11 mW.

KOMERIK N y WILSON M: "Factors influencing the susceptibility of Gram-negative bacteria to toluidine blue Omediated lethal photosensitization" JOURNAL OF APPLIED MICROBIOLOGY, Vol. 92, 2002, páginas 618-623 describen la influencia de saliva y el valor de pH de la solución en la que se suspendieron las bacterias sobre la eficacia de la fotosensibilización provocada por azul O de toluidina.

La terapia fotodinámica es un procedimiento fotoquímico, que hasta ahora se ha aplicado, sobre todo, en la terapia contra el cáncer. Por la expresión "terapia fotodinámica" se entiende generalmente la inactivación inducida por luz de células, microorganismos o moléculas.

Una modificación de este principio se aplica actualmente al combatir microorganismos, la "terapia fotodinámica antimicrobiana" (APT) . A este respecto, el objetivo no es el exterminio de células (tumorales) propias del cuerpo, sino combatir dirigidamente infecciones locales, combatir microorganismos. El principio de acción de la APT se basa en la tinción selectiva de los microorganismos en la biopelícula mediante un denominado fotosensibilizante y la destrucción de los gérmenes mediante exposición con un láser adecuado, ajustado al fotosensibilizante.

Como fotosensibilizante se pueden usar sustancias, por ejemplo, colorantes de tiazina, que están en disposición de absorber luz con una longitud de onda adecuada y pasar, por ello, al estado excitado denominado de triplete.

Anillos de carbono aromáticos como constituyentes básicos de moléculas cromóforas Los fotosensibilizantes que se pueden aplicar sistémicamente se aplican, sobre todo, en la terapia contra el cáncer. Esta se dirige contra células propias del cuerpo, se dan por vía sistémica de acuerdo con determinadas bases 5 farmacológicas, para acumular las mismas en el tumor y activarlas a continuación mediante irradiación con luz. Esta aplicación se diferencia en principio de aquella para combatir infecciones superficiales.

Para que se pueda utilizar una sustancia como fotosensibilizante eficaz para esta aplicación clínica, se han de cumplir una serie de condiciones. La sustancia activa debería:

1. no ser tóxica

2. poseer propiedades de penetración adecuadas y una elevada afinidad bacteriana

3. presentar propiedades espectrales adecuadas

4. poderse aplicar de forma sencilla y segura

5. dar lugar a una humectación completa de la zona de terapia

6. poseer viscosidad adecuada, en la medida de lo posible, propiedades tixotrópicas

7. poderse aplicar también sobre heridas abiertas

8. posibilitar, en la medida de lo posible, una aplicación indolora

9. conseguir un elevado rendimiento cuántico de triplete (elevada producción de oxígeno singlete)

10. ser estable en el tiempo

11. estar admitida según la ley de productos farmacológicos o medicinales

Los fotosensibilizantes pueden absorber luz (energía) en su estructura y poner la misma de nuevo a disposición como energía química para otras reacciones. A partir de las moléculas de oxígeno existentes en el entorno de la molécula de fotosensibilizante excitada se forma entonces una forma excitada especial y muy reactiva, el denominado oxígeno singlete.

A este respecto, se desarrollan en principio y de forma simplificada las siguientes reacciones:

Producto de partida ºProducto de reacción Vida útil (s) Ecuación 1: 1Sensibilizante + Luz (h*v) º 3Sensibilizanteexcitado 10-9 Ecuación 2: 3 Sensibilizanteexcitado º 3Sensibilizantemetaestable >10-8 Ecuación 3: 3 Sensibilizantemetaestable +3O2 º 1Sensibilizante + 1O2 10-6-10-3

Bajo la influencia de luz adecuada y oxígeno, las sustancias fotosensibilizadoras reaccionan según las vías de reacción indicadas. Los protones irradiados en la terapia fotodinámica antimicrobiana excitan el fotosensibilizador (1Sens) acoplado a los microorganismos debido a su elevada capacidad de absorción (ecuación 1) . En el intervalo de nanosegundos, la molécula de sensibilizador excitada de acuerdo con la ecuación (2) pasa a un estado de triplete metaestable con una mayor vida útil. La permanencia en el estado de triplete (en el intervalo de microsegundos)

dura bastante en comparación con otros estados de excitación (en el intervalo de pico- y nanosegundos) y, por tanto, ofrece condiciones ideales como punto de partida para reacciones fotoquímicas, tales como, por ejemplo, transmitir la energía de excitación a una molécula de oxígeno. El oxígeno excitado adopta el estado de singlete energéticamente superior con una vida útil relativamente más larga (ecuación 3) .

El principio básico del efecto fotodinámico antimicrobiano, por tanto, se basa en la formación local de oxígeno... [Seguir leyendo]

1. Preparación en forma líquida o pastosa para su uso para combatir fotodinámicamente microorganismos en bolsas gingivales, que contiene un fotosensibilizante que presenta colorante, durante cuya irradiación mediante luz se forma oxígeno singlete, pudiéndose marcar mediante el colorante los microorganismos, que contiene particularmente un principio activo para la intensificación del efecto oxidativo del oxígeno singlete mediante manipulación química del colorante o su nanoentorno en combinación con una solución de lavado, mediante la cual, para mejorar la eficacia de la preparación, se puede eliminar mediante lavado el fotosensibilizante después de la tinción de los microorganismos y antes de la irradiación, caracterizada por que el fotosensibilizante se aplica en primer lugar en una alta concentración sobre la zona a tratar terapéuticamente, por que, a continuación, se lleva a cabo un lavado con la solución de lavado, particularmente agua y/o con una concentración iónica lo más baja posible y por que, finalmente, se lleva a cabo la irradiación mediante la luz láser, y realizándose preferentemente un daño celular optimizado o por que se aplica el fotosensibilizante en primer lugar en una alta concentración sobre la zona a tratar terapéuticamente, por que, a continuación, se lleva a cabo un lavado con la solución de lavado, particularmente agua y/o un valor de pH lo más básico posible y por que, finalmente, se realiza la irradiación mediante la luz láser, realizándose preferentemente un daño celular optimizado.

2. Preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la solución de lavado está configurada de tal manera que se desplaza, mediante la eliminación por lavado, del valor de pH del área terapéutica a un intervalo adecuado para la formación de oxígeno singlete de 7 a 9 y/o se puede modificar la concentración iónica.

3. Preparación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que la solución de lavado está configurada de tal manera que mediante la eliminación por lavado se pueden debilitar los sistemas de tampón y/o se puede disminuir la extinción del líquido en el área de terapia y/o se puede conseguir un efecto hemostático local y/o se puede disminuir la concentración de proteínas plasmáticas.

4. Preparación para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la solución de lavado con base acuosa o no acuosa presenta, al menos, una de las siguientes propiedades:

º un valor de pH de 7 a 9,

º ninguna concentración de compuestos que pudieran servir de sistemas de tampón,

º ningún aumento de la extinción de la luz láser aplicada,

º una capacidad de eliminación por lavado eficaz de la solución colorante,

º un efecto hemostático.

5. Preparación para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la solución de lavado, particularmente agua de grifo tratada, presenta una presión parcial de oxígeno de 4-6 mg/l y/o está enriquecida con oxígeno molecular hasta 14 mg/l y/o por que el medio mencionado está enriquecido con un peróxido, particularmente con una solución de peróxido de hidrógeno del 0, 5 al 3%.

6. Preparación para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el colorante se puede activar o desactivar con respecto a su absorción de luz y/o por que mediante la protonación por donadores químicos de protones se pueden conectar o desconectar las moléculas de fotosensibilizante absorbidas y/o por que se puede controlar el efecto fotodinámico mediante la protonación del fotosensibilizante y limitación de la reacción en cadena de radicales.

7. Preparación para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que al menos una parte de los átomos de hidrógeno del agua está sustituida por deuterio.

8. Preparación para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que el fotosensibilizante en un disolvente presenta una concentración, y de hecho, de peso por volumen, mayor del 0, 1%, preferentemente mayor del 0, 5% y particularmente en lo esencial del 1% y/o por que para la concentración está predefinido un límite superior del 10%, preferentemente del 4%, particularmente del 3%.

9. Preparación para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que la sustancia fotoactivable se aplica en primer lugar en una alta concentración sobre la zona a tratar terapéuticamente, por que, a continuación, se lleva a cabo un lavado con una solución de lavado, particularmente de agua y/o con una presión parcial de oxígeno lo más alta posible y por que, finalmente, se lleva a cabo la irradiación mediante la luz láser, realizándose preferentemente un daño celular optimizado, o por que la sustancia fotoactivable se aplica en primer lugar en una alta concentración sobre la zona a tratar terapéuticamente, por que, a continuación y antes de la exposición, se realiza una disminución de la cantidad de colorante mediante frotado, secado, aspiración o eliminación por soplado.