Método no invasivo para estimar la variación del nivel de glucosa en la sangre de una persona y aparato para llevar a cabo el método.

Método no invasivo para estimar una cantidad referida al nivel de glucosa en la sangre de una persona dentro deun intervalo de tiempo Δ

t, que comprende las etapas de:

- colocar un primer dispositivo de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubreuna porción de tejido blando que incluye fibras musculares orientado en sentido paralelo a la dirección de lasfibras musculares; y

- colocar un segundo dispositivo de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubredicha porción de tejido blando orientado en sentido transversal a las fibras musculares;

- caracterizado por que dicha cantidad representa la variación del nivel de glucosa ΔG en la sangre de unapersona dentro de dicho intervalo de tiempo Δt; y porque el método comprende las etapas adicionales de:medir, para este intervalo de tiempo Δt:

- con el primer dispositivo de electrodos tetrapolares, la variación relativa ΔII·LF / II·LF del valor deconductividad CII·LF de dicho tejido paralelo a la dirección de las fibras musculares a una frecuencia baja;

- con el segundo dispositivo de electrodos tetrapolares, la variación relativa ΔC⊥,LF / C⊥,LF del valor deconductividad C⊥,LF de dicho tejido transversal a la dirección de las fibras musculares a dicha frecuencia baja;valorando ΔG como: **Fórmula**

Método no invasivo para estimar la variación del nivel de glucosa en la sangre de una persona y aparato para llevar a cabo el método.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un método no invasivo para estimar la variación del nivel de glucosa fG en la sangre de una persona y a un aparato para llevar a cabo el método.

Antecedentes de la invención En la actualidad, se conoce una variedad de métodos y dispositivos para la estimación no invasiva del nivel de glucosa en sangre: dispersión y absorción de luz de láser, dispersión combinacional (Raman) (patentes US 7054514, 7454429, 5448992) , métodos de resonancia magnética nuclear (RMN) (documento US 7295006) y espectroscopía de impedancia (patentes US 2002/0155615, RU 2001/115028) . Los dispositivos de medición basados en tales tecnologías tienen todavía, y más probablemente tendrán, un coste neto alto y, por lo tanto, un alto precio inasequible para un consumidor individual.

Los métodos de impedancia o conductometría se han considerado asequibles y por tanto métodos prometedores para el consumo de masas, a pesar, hablando estrictamente, del carácter indirecto de la estimación del nivel de glucosa en sangre. Los documentos WO2008/094077 A y WO2007/053963 A describen métodos no invasivos y aparatos para la estimación del nivel de glucosa en sangre de una persona basados en medidas de impedancia de la piel. El documento WO2008/094077 describe la aplicación de electrodos tetrapolares en direcciones perpendiculares, con el fin de aislar cambios en el nivel de glucosa en sangre de otros efectos. Tales métodos postulan la presencia de una conexión entre las cantidades eléctricas de tejido y la concentración de glucosa en sangre. Sin embargo, los parámetros eléctricos del tejido natural son directamente dependientes no sólo del mantenimiento de la glucosa o de otras sustancias, sino también de su estado de hidratación. A pesar de todos estos mecanismos fisiológicos conocidos, todavía no hay glucómetros no invasivos buenos y fiables que trabajen en base a la medida de conductividad.

Descripción de la invención Es por tanto un objetivo de la presente invención proporcionar un método fiable para la estimación no invasiva de la variación del nivel de glucosa en sangre de una persona basada en un método de conductometría. Otro objetivo más de esta invención es proporcionar un aparato de bajo coste para llevar a cabo el método inventivo.

Éstos y otros objetivos se consiguen por el método de la reivindicación 1 y el aparato de la reivindicación 10. Las formas preferidas de llevar a cabo la invención y las realizaciones preferidas del aparato de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

Para la estimación de la variación del nivel de glucosa en sangre de una persona, la presente invención usa la variación del volumen de los compartimentos de fluido intersticial en el tejido muscular debido a un movimiento de fluido entre los compartimentos extracelulares e intracelulares causado por variaciones de la presión osmótica de los fluidos extracelulares que, a su vez, se correlaciona con el nivel de glucosa. Los fluidos extracelulares incluyen, aparte del fluido intersticial, la sangre y la linfa. El nivel de glucosa en todos estos fluidos es casi idéntico.

La presión osmótica de los fluidos biológicos en compartimentos biológicos depende de la concentración de sustancias que son tanto osmóticamente activas como poco permeables para las membranas plasmáticas. Tales sustancias se acumulan en uno de los compartimentos e iguala el nivel de osmolaridad en su propio beneficio por medio de la redistribución de agua entre los compartimentos. Tales sustancias “tiran del agua”. La glucosa es una de estas sustancias en el cuerpo humano. Las membranas de las células tienen una baja permeabilidad para la glucosa. La glucosa se queda en los compartimentos extracelulares y se adentra en las células sólo con un retraso esencial.

La variación del nivel de glucosa en los fluidos extracelulares, incluyendo el plasma sanguíneo, es muy dinámica. La explicación fisiología clásica de porqué un organismo no crea una reserva de energía móvil en forma de glucosa disuelta en sangre, es la siguiente: la glucosa disuelta en sangre incrementa fuertemente la presión osmótica de la sangre. Así, teniendo en cuenta que los fluidos de los tejidos de un organismo adulto contienen aproximadamente 15 g de glucosa, esto sólo es suficiente para suministrar energía al organismo durante no más de varias decenas de minutos. La misma cifra, desde el punto de vista de la presión osmótica, representa 5-6 mM/l (mM/l significa milimol por litro) desde aproximadamente 300, es decir, alcanza el 2 %. Exactamente dentro de la precisión del 2 %, la uniformidad de la presión osmótica se mantiene en nuestro organismo: en el caso de que la osmolaridad del plasma sanguíneo tenga una variación límite de más o menos el 2 %, el organismo inicia mecanismos de preservación o eliminación de agua: la orina secundaria formada se convierte esencialmente en hipo- o hiperosmolar. Por otro lado, excepto en los casos exclusivos de diarreas profusas, vómitos, la ingesta de medicinas diuréticas y similares, ingerimos más de 400 g de glucosa en forma de carbohidratos por día, al menos 2, 5 mol. Como resultado, la glucosa en sangre “se renueva” 25-30 veces al día y es muy dinámica.

Por otro lado, la concentración de glucosa dentro de las células se mantiene a un nivel bastante estable y bajo 1 – 1, 2 mM/l. Después de entrar en una célula, la molécula de glucosa se fosforila y se convierte en glucosa-6-fosfato que, a su vez, o bien “se quema” en reacciones de glicolisis o bien se polimeriza formando glucógeno de alto contenido molecular.

De hecho, las mismas leyes son aplicables en el caso de un incremento de osmolaridad del compartimento extracelular debido a cualquier otro factor que no sea la “glucosa”. El sodio es un ejemplo de tal factor. Sin embargo, para aumentar la osmolaridad de los plasmas en un 2 % por medio de sodio, es necesario comer aproximadamente 2, 5-3 g de cloruro de sodio – ¡la mitad de la ración diaria! En condiciones normales no comemos varios gramos de sal de mesa y no perdemos electrolitos en las mismas cantidades durante varias decenas de minutos. Pero una comida normal – sólo una tarta adornada – lleva exactamente a los mencionados cambios de osmolaridad en los compartimentos extracelulares en situaciones más bien normales (“regulares”) y no “exclusivas”. Los aminoácidos libres entran en la sangre y se usan por ésta para que su concentración se mantenga a un nivel de mM/l con una alta constancia, y los ácidos grasos forman coloides y por tanto “esconden” también su presión osmótica, estando casi totalmente ausentes en la sangre en forma de moléculas libres. Los componentes minerales de los fluidos extracelulares constituyen la cuota principal de sus niveles de presión osmótica – más del 95 % - pero se mantienen bastante estables en un organismo vivo y su circulación diaria es insignificante. Se pueden continuar con un número de ejemplos, pero la conclusión es clara: la glucosa es el regulador principal de los componentes variables de la sangre y del intervalo diario de la presión osmótica de otros fluidos extracelulares.

Por consiguiente, la glucosa en las células se mantiene en un nivel bastante constante, y fuera de las células, cambia esencialmente. Esto lleva a fluctuaciones del volumen del compartimento intersticial: la glucosa aumenta y el volumen de los fluidos intersticiales también aumenta ya que el agua se mueve desde las células al compartimento extracelular, igualando la presión osmótica del fluido biológico dentro y fuera de la célula.

La variación del volumen de los compartimentos de fluido intersticial se detecta, según la invención, por medio de una medida de conductividad no invasiva poniendo electrodos en contacto con la piel de la persona que cubre una porción de tejido blando que incluye fibras musculares.

Las medidas de conductividad se llevan a cabo por lo menos con una corriente alterna que tiene una frecuencia relativamente baja de 1 x 104 Hz – 5 x 104 Hz. Debido a la alta resistencia activa y capacitiva de las membranas celulares, las corrientes de tal frecuencia son principalmente corrientes iónicas que se propagan fundamentalmente a lo largo del espacio extracelular que envuelve a las células y otras estructuras membranosas. Su tamaño depende de la composición electrolítica del fluido extracelular y el tamaño de su volumen o el área seccional efectiva. Los tejidos deshidratados y liofilizados son aislantes... [Seguir leyendo]

1. Método no invasivo para estimar una cantidad referida al nivel de glucosa en la sangre de una persona dentro de un intervalo de tiempo ft, que comprende las etapas de:

-colocar un primer dispositivo de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubre

una porción de tejido blando que incluye fibras musculares orientado en sentido paralelo a la dirección de las fibras musculares; y -colocar un segundo dispositivo de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubre dicha porción de tejido blando orientado en sentido transversal a las fibras musculares; -caracterizado por que dicha cantidad representa la variación del nivel de glucosa fG en la sangre de una persona dentro de dicho intervalo de tiempo ft; y porque el método comprende las etapas adicionales de:

medir, para este intervalo de tiempo ft:

-con el primer dispositivo de electrodos tetrapolares, la variación relativa fCI-LF / CI-LF del valor de conductividad CI-LF de dicho tejido paralelo a la dirección de las fibras musculares a una frecuencia baja; -con el segundo dispositivo de electrodos tetrapolares, la variación relativa fC., LF / C., LF del valor de

conductividad C., LF de dicho tejido transversal a la dirección de las fibras musculares a dicha frecuencia baja;

valorando ºG como:

- 0, 0 si fCI-LF / CI-LF ' ICL.LF / CL, LF

- +a si ICI.LF / C.LF > ICL.LF / CL.LF

- a si ICI.LF / CI.LF < ICL

.LF / CL.LF

donde:

- a esta en el intervalo de 0, 15 – 1, 0 µM/l seg; -la frecuencia baja está en el intervalo de 1 x 104 Hz - 5 x 104 Hz; y

-":" significa "igual dentro del intervalo de +/- 2, 5 % - +/- 7, 5 %".

2. Método de la reivindicación 1, donde ft está en el intervalo de no más de 15 seg.

3. Método de la reivindicación 1 o 2, que comprende además las siguientes etapas:

medir, para este intervalo de tiempo ft,

-con el primer dispositivo de electrodos tetrapolares, la variación relativa fCI, HF / CI, LF del valor de la conductividad CI, HF de dicho tejido paralelo a la dirección de las fibras musculares a una alta frecuencia; -con el segundo dispositivo de electrodos tetrapolares, la variación relativa fCL.HF / CL.HF del valor de 30 conductividad CL.HF de dicho tejido transversal a la dirección de las fibras musculares a dicha frecuencia alta

valorando fG como:

- +a si ICI-LF /CI-LF > ICL, LF / CL, LF y

ICI-HF /CI-HF ' ICL, HF / CL, HF - +b si ICI-LF /CI-LF > ICL, LF / CL, LF y

ICI-HF /CI-HF > ICL, HF / CL, HF - -a si ICI-LF /CI-LF < ICL, LF / CL, LF y

ICI-HF /CI-HF ' ICL, HF / CL, HF

- b si ICI-LF /CI-LF < ICL, LF / CL, LF y

ICI-HF /CI-HF < ICL, HF / CL, HF

donde:

- a esta en el intervalo de 0, 15 – 0, 5 µM/l seg; -b está en el intervalo de 0, 3 – 1, 0 µM/l seg; y -la alta frecuencia está en el intervalo de 0, 5 x 106 Hz - 5 x 106 Hz.

4. Método de una de las reivindicaciones 1 a 3, donde los mencionados dispositivos de electrodos tetrapolares están provistos de un par de electrodos internos y un par de electrodos externos y donde, para obtener dichos valores de conductividad, se aplican corrientes alternas que tienen de dicha frecuencia baja o alta a uno de los pares de electrodos de dichos dispositivos de electrodos tetrapolares y donde los voltajes alternos resultantes de tales corrientes se miden en el otro par de los dos pares de electrodos.

5. Método de la reivindicación 4, donde los valores de conductividad C se obtienen del cálculo de las corrientes alternas aplicadas y los voltajes alternos medidos tras la rectificación y digitalización de los mismos.

6. Método de una de las reivindicaciones 1-5, que además comprende las etapas de:

- colocar un sensor de temperatura en contacto con la piel de dicha persona que cubre dicha porción de tejido blando, -medir la temperatura T de la piel, y -corregir los valores de conductividad por un factor f,

donde:

-f es un factor reductor en el caso de una disminución de temperatura; -f está en el intervalo de 4, 5 – 6, 5 % por ºC de diferencia de temperatura de To para las medidas de frecuencia baja, y

-To es una temperatura previamente medida de la piel de dicha persona que cubre dicha porción de tejido blando.

7. Método de las reivindicaciones 3 y 6, donde:

- f está en el intervalo de 1, 5 – 2, 5 % por ºC de diferencia de temperatura de To para las medidas de frecuencia alta.

8. Método de la reivindicación 6 o 7, donde la temperatura T medida de la piel se digitaliza y la corrección de los valores de la conductividad por tal factor f se lleva a cabo por medio de cálculo.

9. Método de una de las reivindicaciones 1 a 8, donde las etapas de colocar un primer dispositivo de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubre una porción de tejido blando que incluye fibras musculares orientado en sentido paralelo a la dirección de las fibras musculares y colocar un segundo dispositivo de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubre dicha porción de tejido blando orientado en sentido transversal a las fibras musculares incluyen las siguientes etapas:

colocar ocho dispositivos de electrodos tetrapolares en contacto con la piel de dicha persona que cubre una porción de tejido blando orientados a lo largo de ocho ejes formando un esquema radialmente simétrico; medir un valor de conductividad de dicho tejido con cada uno de los ocho dispositivos de electrodos tetrapolares para definir el eje que tiene la mínima conductividad y el eje que tiene la máxima conductividad; utilizar el dispositivo de electrodos tetrapolares orientado a lo largo del eje con la máxima conductividad como el primer dispositivo de electrodos tetrapolares; y utilizar el dispositivo de electrodos tetrapolares orientado a lo largo del eje con la mínima conductividad como el segundo dispositivo de electrodos tetrapolares.

10. Aparato diseñado para llevar a cabo el método de una de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un primer

(13) y un segundo (14) dispositivo de electrodos tetrapolares, donde los dispositivos de electrodos tetrapolares (13, 14) están orientados de forma fija en sentido transversal el uno con respecto al otro.

11. Aparato de la reivindicación 10 diseñado además para llevar a cabo el método de la reivindicación 9 y que comprende ocho dispositivos de electrodos tetrapolares orientados a lo largo de ocho ejes (a-h) formando un esquema radialmente simétrico.

12. Aparato de una de las reivindicaciones 10-11, que tiene medios (8) para generar corrientes alternas.

13. Aparato de la reivindicación 10 diseñado para llevar a cabo el método de la reivindicación 4, que tiene medios (7) para rectificar dichas corrientes alternas y dichos voltajes alternos medidos, medios (5) para digitalizar las corrientes rectificadas y los voltajes rectificados y medios (1) para procesar los datos digitalizados.

14. Aparato de la reivindicación 13, que tiene medios (4) para transmitir los datos procesados a un aparato procesador de datos externo.

15. Aparato de una de las reivindicaciones 10-14 diseñado para llevar a cabo el método de la reivindicación 6, que tiene un sensor de temperatura (15) , donde el sensor de temperatura (15) está situado en el centro de los dispositivos de electrodos tetrapolares (13, 14)